Что такое занидатамаб-hrii (Zııhera)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 20 ноября 2024 года)
• Торговое название: Zııhera
• Действующее вещество: Занидатамаб-hrii
• Способ введения: Внутривенная инфузия (IV)
• Класс: Биспецифическое моноклональное антитело к HER2
• Категория: Противоопухолевый препарат / таргетное биологическое средство
• Производитель: Jazz Pharmaceuticals
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции; доступ возможен в рамках специального импорта
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Ранее леченный неоперабельный или метастатический HER2-положительный (IHC 3+) рак желчевыводящих путей

Что такое Zııhera и как он действует?

Ziihera (действующее вещество — занидатамаб-hrii) — биспецифическое моноклональное антитело, применяемое для лечения злокачественных опухолей с экспрессией HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2). Препарат разработан как таргетная терапия, прежде всего при метастатическом или нерезектабельном раке желчевыводящих путей.

Каков механизм действия?

Активное вещество Ziihera, занидатамаб, представляет собой биспецифическое антитело, способное одновременно распознавать и связывать два разных участка рецептора HER2. Благодаря этому механизм его действия более мощный и многогранный по сравнению с традиционными антителами к HER2:

• Связывание с двумя эпитопами: Занидатамаб одновременно связывается с доменами 2 и 4 рецептора HER2, усиливая кластеризацию рецепторов на поверхности клетки и их поглощение клеткой. Это подавляет сигнальный путь HER2.
• Блокирование передачи сигналов: HER2 активирует пути PI3K/AKT и MAPK, стимулирующие пролиферацию клеток. Занидатамаб препятствует образованию гомодимеров и гетеродимеров HER2, блокирует эти сигнальные пути и подавляет рост опухолевых клеток.
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность: HER2-положительные клетки, с которыми связался занидатамаб, распознаются и уничтожаются клетками иммунной системы, особенно NK-клетками. Этот иммунный механизм вносит вклад в лечебный эффект.
• Препятствие рециркуляции рецепторов: после поглощения клеткой рецепторы HER2 не возвращаются на её поверхность, что снижает плотность HER2 на клеточной мембране.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 20 ноября 2024 года: FDA предоставило Ziihera (занидатамабу-hrii) ускоренное одобрение для лечения HER2-положительного рака желчевыводящих путей.
• 16 сентября 2024 года: Jazz Pharmaceuticals представила обновлённые данные фазы 2, показавшие увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (mPFS) у пациентов с HER2-положительной метастатической гастроэзофагеальной аденокарциномой.
• 1 июня 2024 года: Jazz Pharmaceuticals представила данные общей выживаемости (OS) и более длительного наблюдения в исследовании HERIZON-BTC-01 у ранее леченных пациентов с HER2-положительным раком желчевыводящих путей.
• 29 мая 2024 года: Занидатамаб получил статус приоритетного рассмотрения FDA для лечения HER2-положительного метастатического рака желчевыводящих путей.
• 2 апреля 2024 года: Jazz Pharmaceuticals завершила подачу заявки на регистрацию биологического препарата (BLA) занидатамаб для ранее леченных пациентов с HER2-положительным метастатическим раком желчевыводящих путей.
• 2 июня 2023 года: На конгрессе ASCO 2023 Jazz Pharmaceuticals и Zymeworks представили положительные результаты ключевого исследования фазы 2b с занидатамабом при раке желчевыводящих путей с амплификацией HER2.

Регистрация и возмещение стоимости в Турции

Ziihera (занидатамаб-hrii) пока не зарегистрирован Турецким агентством лекарственных средств и медицинских изделий (TİTCK) Министерства здравоохранения Турции и не включён в систему возмещения стоимости. Доступ возможен посредством специального импорта в рамках получения лекарств из-за рубежа. Процедура начинается с подтверждения потребности пациента в лечении врачебным заключением и подачи необходимых заявлений.

Механизмы устойчивости

• Снижение или утрата экспрессии HER2: В ходе лечения опухолевые клетки могут снижать уровень рецептора HER2 или полностью его утрачивать. Если занидатамаб не может связаться с HER2, он становится неэффективным. Это называют вторичной устойчивостью.
• Мутации, изменяющие структуру рецептора HER2: Мутации гена HER2 могут приводить к структурным изменениям участков связывания антитела, особенно доменов 2 или 4. Они могут препятствовать связыванию Ziihera с HER2 и действию препарата.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Мутации в путях PI3K/AKT/mTOR или MAPK/ERK, например мутация PIK3CA и утрата PTEN, позволяют внутриклеточным сигналам пролиферации сохраняться даже при блокаде HER2. Эти обходные механизмы приводят к отсутствию ответа на лечение.
• Рециркуляция комплекса антитело–антиген: Ziihera способствует поглощению HER2 клеткой и его разрушению. Однако в некоторых клетках этот комплекс может избегать лизосомального распада и возвращаться на поверхность. Это поддерживает уровень рецепторов и уменьшает лечебный эффект.
• Факторы, связанные с иммунной системой: ADCC-эффект занидатамаба (антителозависимая клеточная цитотоксичность) может снижаться вследствие низкой активности NK-клеток, иммуносупрессии или повышенной экспрессии PD-L1 в опухолевом микроокружении. Это ограничивает уничтожение опухолевых клеток иммунной системой.
• Усиленное образование гетеродимеров HER2: Если усиливается гетеродимеризация HER2 с другими членами семейства ErbB, например EGFR (HER1) и HER3, подавляющее действие Ziihera на HER2 может оказаться недостаточным.
• Гетерогенность опухоли: Неоднородная экспрессия HER2 в опухоли — высокая в одних клетках и низкая в других — может приводить к неоднородному ответу на лечение.

Всасывание

• Поскольку Ziihera вводится посредством IV-инфузии, желудочно-кишечного всасывания в классическом понимании нет.
• После введения препарат непосредственно поступает в системный кровоток.
• Скорость поступления зависит от длительности введения, например инфузии продолжительностью 30–90 минут, и режима дозирования.

Распределение

• Моноклональные антитела — крупные молекулы, поэтому распределение Ziihera в тканях ограничено и препарат преимущественно остаётся во внутрисосудистом пространстве.
• Объём распределения (Vd): примерно 0,05 – 0,1 L/kg (переход между плазмой и лимфатической жидкостью происходит медленно)
• В опухолевой ткани с высокой экспрессией HER2 возможно накопление за счёт распределения, опосредованного мишенью (target-mediated disposition).
• Способность проникать через гематоэнцефалический барьер крайне низкая.

Метаболизм

• Ziihera не метаболизируется в организме классическими ферментативными путями, например с участием CYP450.
• Как антитело он метаболизируется посредством ретикулоэндотелиальной системы (RES):
• Распознаётся моноцитами, макрофагами и дендритными клетками и подвергается лизосомальному распаду.
• После связывания с HER2 комплекс рецептор–антитело поглощается клеткой и разрушается внутри неё.

Выведение

• Выведение происходит медленно, преимущественно посредством внутриклеточного распада белков.
• Выведение с мочой или желчью в классическом понимании незначительно.
• Период полувыведения (t1/2): по клиническим данным, примерно 7–10 дней; может зависеть от дозы и экспрессии HER2.
• При повторных введениях возможно накопление, поэтому интервал между дозами обычно составляет 2–3 недели.

Режим дозирования

• Доза: 30 mg/kg
• Способ введения: внутривенная инфузия
• Частота: каждые три недели (каждый 21 день)
• Продолжительность инфузии: первая доза обычно вводится за 90 минут; при хорошей переносимости последующие инфузии могут быть сокращены до 30–60 минут.
• При тяжёлой инфузионной реакции — повышении температуры, ознобе, гипотензии и других проявлениях — лечение прекращают или замедляют введение. Можно добавить премедикацию, например антигистаминный препарат и кортикостероид.
• При нежелательных явлениях лёгкой или умеренной степени изменение дозы обычно не требуется.
• При серьёзных нежелательных явлениях, например токсичности степени ≥3, лечение можно временно приостановить. В зависимости от клинического ответа интервал между введениями можно увеличить либо прекратить лечение.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с ферментной системой CYP450: Ziihera не метаболизируется в печени. Прямых фармакокинетических взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми через CYP3A4, CYP2D6 и другие подобные ферменты, не ожидается. Поэтому он может безопасно применяться совместно с азольными противогрибковыми средствами, макролидными антибиотиками, противосудорожными препаратами, варфарином и другими средствами.
• Комбинация с химиотерапевтическими препаратами: В клинических исследованиях Ziihera часто вводят совместно с капецитабином, цисплатином, гемцитабином или схемами типа FOLFOX. При таких комбинациях важнее суммирование токсических эффектов, чем фармакокинетическое взаимодействие: могут усиливаться нейтропения, диарея и мукозит. При необходимости следует корректировать дозу.
• Совместное применение с иммуносупрессивными или иммунотерапевтическими средствами: При совместном применении с кортикостероидами, ингибиторами PD-1/PD-L1 или другими иммунорегуляторами антителозависимая клеточная цитотоксичность Ziihera может подавляться. Это способно снижать эффективность лечения, особенно у пациентов с ослабленным иммунным ответом.
• Вакцины: Совместное применение с живыми ослабленными вакцинами, например против жёлтой лихорадки и BCG, не рекомендуется. Из-за воздействия на иммунную систему эффективность вакцинации может снижаться, а риск связанных с ней осложнений — повышаться. Инактивированные вакцины против гриппа и COVID-19 обычно безопасны, однако применять их следует после оценки онкологической командой.
• Взаимодействие с антигистаминными средствами и премедикацией: Перед первыми инфузиями возможна премедикация антигистаминным препаратом, ацетаминофеном или стероидом в низкой дозе. Значимого влияния этих средств на эффективность Ziihera не показано.

Ситуации, требующие внимания

• Подтверждение HER2-положительного статуса: Ziihera эффективен только при опухолях с HER2 IHC 3+ или положительным результатом ISH. Перед лечением необходимо подтвердить экспрессию HER2 в опухолевой ткани подходящим тестом: одобренным FDA исследованием IHC или FISH/ISH.
• Инфузионные реакции: Поскольку Ziihera вводится посредством IV-инфузии, возможны острые инфузионные реакции: озноб, повышение температуры, гипотензия, одышка и другие проявления. Они чаще возникают при первой дозе. Рекомендуется премедикация антигистаминным препаратом и ацетаминофеном ± стероидом. При реакции инфузию следует остановить; затем её можно возобновить с меньшей скоростью.
• Контроль ответа на лечение и устойчивости: при отсутствии ответа, например при утрате HER2 или прогрессировании, необходимо повторное биологическое профилирование. При длительном применении существует риск вторичной устойчивости.
• Недостаточность иммунного ответа / иммуносупрессия: Иммунные механизмы, такие как ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность), могут быть неэффективны при ослабленном иммунитете, например в пожилом возрасте или при одновременной иммуносупрессивной терапии.
• Беременность и грудное вскармливание: моноклональные антитела могут проникать через плаценту и создавать риск токсического воздействия на плод. Не следует применять при беременности (категория риска при беременности: предположительно D). В период грудного вскармливания применение не рекомендуется.
• Печёночная и почечная недостаточность: Клинические данные ограничены, однако, поскольку моноклональные антитела не выводятся с участием ферментов CYP или через почки, при недостаточности этих органов коррекция дозы может требоваться реже. Тем не менее рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
• Лабораторный и клинический контроль: Во время лечения следует регулярно контролировать экспрессию HER2, размеры опухоли, показатели крови и функцию печени.
• Живые вакцины: Во время лечения Ziihera не следует вводить живые ослабленные вакцины, например против кори и жёлтой лихорадки. Инактивированные вакцины обычно безопасны, однако вакцинацию следует проводить под врачебным контролем.

Нежелательные явления

• Диарея — 48%
• Тошнота — 38%
• Рвота — 29%
• Утомляемость (астения) — 27%
• Боль в животе — 25%
• Язвы во рту (стоматит / мукозит) — 22%
• Снижение аппетита (анорексия) — 21%
• Сыпь — 18%
• Зуд — 15%
• Сухость кожи — 13%
• Повышение температуры — 12%
• Слабость — 12%
• Головная боль — 11%
• Инфузионные реакции — 10%
• Запор — 10%
• Нейтропения — 9%
• Повышение печёночных ферментов (ALT / AST) — 9%
• Тромбоцитопения — 7%
• Фебрильная нейтропения — 5%
• Лёгкие аллергические реакции (крапивница, покраснение) — 4%
• Лёгочные осложнения (одышка, кашель) — 3%
• Тяжёлая инфузионная реакция — 1–2%
• Анафилаксия (редко) — <1%