Zanidatamab-hrii (Zııhera) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 20 noyabr 2024)
• Ticarət adı: Zııhera
• Təsiredici maddə: Zanidatamab-hrii
• İstifadə forması: Venadaxili infuziya (IV)
• Sinfi: HER2 hədəfli bispesifik monoklonal anticisim
• Kateqoriya: Antineoplastik / hədəfə yönəlmiş bioloji vasitə
• İstehsalçı: Jazz Pharmaceuticals
• Türkiyədə əlçatanlığı: Hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb; xüsusi idxal çərçivəsində əldə edilə bilər.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Əvvəllər müalicə olunmuş, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik HER2-müsbət (IHC 3+) öd yolları xərçəngi

Zııhera nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Ziihera (təsiredici maddə: zanidatamab-hrii) HER2 (insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2)-müsbət xərçənglərin müalicəsində istifadə olunan bispesifik monoklonal anticisimdir. Xüsusən metastatik və ya rezeksiya edilə bilməyən öd yolları xərçənglərində hədəfə yönəlmiş müalicə kimi hazırlanıb.

Təsir mexanizmi necədir?

Ziiheranın aktiv komponenti zanidatamab HER2 reseptorunda iki fərqli sahəni eyni vaxtda tanıyıb onlara bağlana bilən bispesifik anticisim quruluşuna malikdir. Bu quruluş sayəsində ənənəvi HER2 anticisimləri ilə müqayisədə daha güclü və çoxşaxəli təsir mexanizmi göstərir:

• İki epitopa bağlanma: Zanidatamab HER2 reseptorunun 2-ci və 4-cü domenlərinə eyni vaxtda bağlanaraq reseptorun hüceyrə səthində qruplaşmasını və hüceyrə daxilinə alınmasını artırır. Bu, HER2 siqnal yolunun ləngidilməsini təmin edir.
• Siqnal ötürülməsinin qarşısının alınması: HER2 hüceyrə çoxalmasını stimullaşdıran PI3K/AKT və MAPK yollarını aktivləşdirir. Zanidatamab HER2 homodimer və heterodimerlərinin yaranmasına mane olaraq bu siqnal yollarını bloklayır və şiş hüceyrəsinin böyüməsini ləngidir.
• Anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi: Zanidatamabın bağlandığı HER2-müsbət hüceyrələr immun sistemi hüceyrələri (xüsusən NK hüceyrələri) tərəfindən tanınır və onların vasitəsilə məhv edilir. İmmun sistemi vasitəsilə yaranan bu təsir müalicəyə töhfə verir.
• Reseptorların təkrar dövriyyəsinin qarşısının alınması: HER2 reseptorlarının hüceyrə daxilinə alındıqdan sonra yenidən səthə çıxmasına mane olunur. Bu da hüceyrə səthində HER2 sıxlığının azalmasına səbəb olur.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 20 noyabr 2024: FDA HER2-müsbət öd yolları xərçənginin müalicəsi üçün Ziiheraya (zanidatamab-hrii) sürətləndirilmiş təsdiq verdi.
• 16 sentyabr 2024: Jazz Pharmaceuticals HER2-müsbət metastatik qastroezofageal adenokarsinomalı xəstələrdə median proqressiyasız sağqalımın (mPFS) artdığını göstərən yenilənmiş 2-ci faza məlumatlarını təqdim etdi.
• 1 iyun 2024: Jazz Pharmaceuticals HER2-müsbət və əvvəllər müalicə olunmuş öd yolları xərçəngi xəstələrində aparılan HERIZON-BTC-01 tədqiqatının ümumi sağqalım (OS) və daha uzunmüddətli izləmə məlumatlarını təqdim etdi.
• 29 may 2024: Zanidatamab HER2-müsbət metastatik öd yolları xərçənginin müalicəsi üçün FDA-dan prioritet baxış statusu aldı.
• 2 aprel 2024: Jazz Pharmaceuticals əvvəllər müalicə olunmuş HER2-müsbət metastatik öd yolları xərçəngi xəstələri üçün zanidatamab üzrə bioloji preparatın qeydiyyatı müraciəti (BLA) prosesini tamamladı.
• 2 iyun 2023: Jazz Pharmaceuticals və Zymeworks ASCO 2023 konqresində HER2 amplifikasiyalı öd yolları xərçənglərində zanidatamabla aparılan həlledici 2b faza tədqiqatının müsbət nəticələrini təqdim etdilər.

Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

Ziihera (zanidatamab-hrii) hələ Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunda (TİTCK) qeydiyyata alınmayıb və ödənişi qarşılanan dərmanlar siyahısına daxil edilməyib. Bu dərman xaricdən dərman gətirilməsi çərçivəsində xüsusi idxal yolu ilə əldə edilə bilər. Proses xəstənin müalicəyə ehtiyacının həkim rəyi ilə sənədləşdirilməsi və lazımi müraciətlərin edilməsi ilə başlanır.

Rezistentlik mexanizmi

• HER2 ekspressiyasının azalması və ya itməsi: Müalicə zamanı şiş hüceyrələri HER2 reseptorlarının səviyyəsini azalda və ya onları tamamilə itirə bilər. Zanidatamabın HER2-yə bağlana bilməməsi təsirsizliyə səbəb olur. Bu hal ikincili rezistentlik kimi müəyyən edilir.
• HER2 reseptorunun quruluşunda mutasiyalar: HER2 genində yaranan mutasiyalar anticismin bağlanma sahələrində (xüsusən 2-ci və ya 4-cü domendə) struktur dəyişikliklərinə səbəb ola bilər. Bu mutasiyalar Ziiheranın HER2-yə bağlanmasına və təsirinə mane ola bilər.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: PI3K/AKT/mTOR və ya MAPK/ERK yollarında yaranan mutasiyalar (məsələn, PIK3CA mutasiyası, PTEN itkisi) HER2 bloklansa belə hüceyrədaxili çoxalma siqnallarının davam etməsinə səbəb olur. Bu yan keçid mexanizmləri müalicəyə cavabsızlıq yaradır.
• Anticisim-antigen kompleksinin təkrar dövriyyəsi: Ziihera HER2-ni hüceyrə daxilinə alaraq parçalamağı hədəfləyir. Lakin bəzi hüceyrələrdə bu kompleks lizosomal parçalanmadan yayına və yenidən səthə daşına bilər. Bu, reseptor səviyyəsinin saxlanmasına və terapevtik təsirin azalmasına gətirib çıxarır.
• İmmun sistemi ilə əlaqəli amillər: Zanidatamabın ADCC (anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi) təsiri NK hüceyrə aktivliyinin aşağı olması, immunosupressiya və ya şiş mikromühitində PD-L1 ekspressiyasının artması kimi səbəblərdən azala bilər. Bu, şiş hüceyrələrinin immun sistemi vasitəsilə məhv edilməsini məhdudlaşdırır.
• HER2 heterodimerlərinin yaranmasının artması: HER2-nin EGFR (HER1) və HER3 kimi digər ErbB ailəsi üzvləri ilə heterodimerləşməsi artarsa, Ziiheranın HER2-yə ləngidici təsiri kifayət etməyə bilər.
• Şiş heterogenliyi: Şiş toxumasında HER2 ekspressiyasının eyni səviyyədə olmaması, yəni bəzi hüceyrələrdə yüksək, digərlərində aşağı olması müalicəyə qeyri-bərabər cavab yaranmasına səbəb ola bilər.

Sorulma

• Ziihera IV infuziya şəklində verildiyi üçün adi mənada mədə-bağırsaq sorulması yoxdur.
• Yeridildikdən sonra birbaşa sistem qan dövranına keçir.
• Sorulma sürəti yeridilmə müddətindən (məsələn, 30–90 dəqiqəlik infuziya) və doza sxemindən asılıdır.

Paylanma

• Monoklonal anticisimlər böyük molekullar olduğuna görə Ziiheranın toxumalarda paylanması məhduddur və əsasən damardaxili (intravaskulyar) sahədə qalır.
• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 0,05–0,1 L/kg (plazma və limfa mayesi arasında keçid yavaş olur)
• HER2 ekspressiyasının yüksək olduğu şiş toxumalarında hədəfdən asılı paylanma (target-mediated disposition) ilə toplanma görülə bilər.
• Qan-beyin baryerini keçmə qabiliyyəti çox aşağıdır.

Metabolizm

• Ziihera orqanizmdə adi fermentativ yollarla (CYP450 və s.) metabolizə olunmur.
• Anticisim quruluşuna görə metabolizmi retikuloendotelial sistem (RES) vasitəsilə baş verir:
• Monositlər, makrofaqlar və dendritik hüceyrələr tərəfindən tanınaraq lizosomal parçalanmaya məruz qalır.
• HER2-yə bağlandıqdan sonra reseptor-anticisim kompleksi hüceyrə daxilinə alınır və orada parçalanır.

Xaricolma

• Xaricolma prosesi yavaşdır və adətən hüceyrədaxili zülal parçalanması yolu ilə baş verir.
• Adi mənada sidik və ya ödlə xaricolma cüzi səviyyədədir.
• Yarımxaricolma dövrü (t1/2): klinik məlumatlara görə təxminən 7–10 gündür (dozadan və HER2 ekspressiyasından asılı olaraq dəyişə bilər).
• Təkrar dozalarda toplanma ola bilər, buna görə doza intervalı adətən 2–3 həftə müəyyən edilir.

Doza diapazonu

• Doza: 30 mg/kg
• Yeridilmə yolu: venadaxili infuziya
• Tezlik: üç həftədən bir (hər 21 gündən bir)
• İnfuziya müddəti: ilk doza adətən 90 dəqiqədir; sonrakı dozalar yaxşı qəbul edilərsə, 30–60 dəqiqəyə endirilə bilər.
• Ciddi infuziya reaksiyası (qızdırma, titrəmə, hipotoniya və s.) yaranarsa, müalicə dayandırılır və ya yeridilmə yavaşladılır. Premedikasiya (məsələn, antihistamin, kortikosteroid) əlavə edilə bilər.
• Yüngül və orta dərəcəli əlavə təsirlərdə adətən dozanın dəyişdirilməsinə ehtiyac olmur.
• Ciddi arzuolunmaz hadisələrdə (məsələn, ≥3-cü dərəcəli toksiklik) müalicə müvəqqəti dayandırıla bilər. Klinik cavaba görə doza intervalı uzadıla və ya müalicə bitirilə bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP450 ferment sistemi ilə qarşılıqlı təsir: Ziihera qaraciyərdə metabolizə olunan dərman deyil. CYP3A4 və CYP2D6 kimi fermentlər vasitəsilə metabolizə olunan dərmanlarla birbaşa farmakokinetik qarşılıqlı təsir gözlənilmir. Buna görə azol qrupundan göbələk əleyhinə preparatlar, makrolid antibiotiklər, antikonvulsantlar, varfarin və s. ilə birlikdə təhlükəsiz istifadə edilə bilər.
• Kimyaterapiya vasitələri ilə kombinasiya: Klinik tədqiqatlarda Ziihera tez-tez kapesitabin, sisplatin, gemsitabin və ya FOLFOX kimi kimyaterapiya dərmanları ilə birlikdə tətbiq edilir. Bu kombinasiyalarda farmakokinetik qarşılıqlı təsirdən daha çox toksikliklərin birləşməsi vacibdir: neytropeniya, ishal, mukozit kimi arzuolunmaz təsirlər arta bilər. Lazım gəldikdə doza dəyişdirilməlidir.
• İmmunosupressiv və ya immunoterapevtik vasitələrlə birlikdə istifadə: Kortikosteroidlər, PD-1/PD-L1 inhibitorları və ya digər immun tənzimləyicilərlə birlikdə istifadə edildikdə Ziiheranın anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi təsiri ləngiyə bilər. Bu, xüsusən immun cavabı zəif xəstələrdə müalicənin effektivliyini azalda bilər.
• Vaksinlər: Canlı zəiflədilmiş vaksinlərlə (məsələn, sarı qızdırma, BCG) birlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. İmmun sistemi təsirlənə biləcəyi üçün vaksinin effektivliyi azala və ya vaksinlə əlaqəli fəsadların riski arta bilər. İnaktivləşdirilmiş vaksinlər (qrip, COVID-19) adətən təhlükəsizdir, lakin onkoloji komanda ilə qiymətləndirilərək vurulmalıdır.
• Antihistamin və premedikasiya ilə qarşılıqlı təsir: İlk infuziyalarda antihistamin, asetaminofen və ya aşağı dozalı steroidlə premedikasiya verilə bilər. Bu vasitələrin Ziiheranın effektivliyinə əhəmiyyətli təsiri göstərilməyib.

Diqqət yetirilməli hallar

• HER2-müsbətliyinin təsdiqlənməsi: Ziihera yalnız HER2 IHC 3+ və ya ISH-müsbət şişlərdə effektivdir. Müalicədən əvvəl xəstənin şiş toxumasında HER2 ekspressiyası uyğun testlə təsdiqlənməlidir (FDA tərəfindən təsdiqlənmiş IHC və ya FISH/ISH testləri ilə).
• İnfuziya reaksiyaları: Ziihera IV infuziya ilə verildiyindən kəskin infuziya reaksiyaları (titrəmə, qızdırma, hipotoniya, təngnəfəslik və s.) müşahidə oluna bilər. İlk dozada daha çox rast gəlinir. Premedikasiya (antihistamin, asetaminofen ± steroid) tövsiyə olunur. Reaksiya yaranarsa, infuziya dayandırılmalı, sonra daha aşağı sürətlə yenidən başlana bilər.
• Müalicəyə cavabın və rezistentliyin izlənməsi: Müalicəyə cavab olmadıqda (məsələn, HER2 itkisi, proqressiya) bioloji profilləşdirmə təkrar aparılmalıdır. Uzunmüddətli istifadədə ikincili rezistentlik inkişafı riski var.
• İmmun cavab çatışmazlığı / immunosupressiya: ADCC (anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi) kimi immunitet vasitəli mexanizmlər immun sistemi zəif xəstələrdə (məsələn, yaşlılarda, eyni vaxtda immunosupressiv müalicə alanlarda) təsirsiz ola bilər.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Monoklonal anticisimlər plasentadan keçə və dölə toksik təsir riski yarada bilər. Hamilələrdə istifadə edilməməlidir (hamiləlik kateqoriyası: ehtimal ki, D). Əmizdirmə dövründə tövsiyə edilmir.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Klinik məlumatlar məhdud olsa da, monoklonal anticisimlər CYP fermentləri və ya böyrək yolu ilə xaric edilmədiyindən bu orqanların çatışmazlığında dozanın tənzimlənməsinə daha az ehtiyac ola bilər. Lakin diqqətli klinik müşahidə tövsiyə olunur.
• Laborator və klinik müşahidə: Müalicə müddətində HER2 ekspressiyası, şiş ölçüləri, qan sayımı və qaraciyər funksiyası testləri müntəzəm izlənməlidir.
• Canlı vaksinlər: Ziihera müalicəsi zamanı canlı zəiflədilmiş vaksinlər (məsələn, qızılca, sarı qızdırma) vurulmamalıdır. İnaktivləşdirilmiş vaksinlər adətən təhlükəsizdir, lakin həkim nəzarəti ilə vurulmalıdır.

Əlavə təsirlər

• İshal %48
• Ürəkbulanma %38
• Qusma %29
• Yorğunluq (asteniya) %27
• Qarın ağrısı %25
• Ağızda yaralar (stomatit / mukozit) %22
• İştahasızlıq (anoreksiya) %21
• Səpgi %18
• Qaşınma (pruritus) %15
• Dəri quruluğu %13
• Qızdırma %12
• Halsızlıq %12
• Baş ağrısı %11
• İnfuziya reaksiyaları %10
• Qəbizlik %10
• Neytropeniya %9
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (ALT / AST) %9
• Trombositopeniya %7
• Febril neytropeniya %5
• Yüngül allergik reaksiyalar (övrə, qızartı) %4
• Ağciyər fəsadları (təngnəfəslik, öskürək) %3
• Ciddi infuziya reaksiyası %1–2
• Anafilaksiya (nadir) <%1