زانیداتاماب-hrii (Zııhera) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 20 نوامبر 2024)
• نام تجاری: Zııhera
• مادهٔ مؤثره: Zanidatamab-hrii
• روش مصرف: انفوزیون وریدی (IV)
• رده: آنتی‌بادی مونوکلونال دوویژه با هدف‌گیری HER2
• دسته: ضدنئوپلاستیک / عامل زیستی هدفمند
• تولیدکننده: Jazz Pharmaceuticals
• عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد؛ دسترسی به آن از طریق واردات ویژه امکان‌پذیر است
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت (IHC 3+)، غیرقابل جراحی یا متاستاتیک که قبلاً درمان شده است

Zııhera چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Ziihera (مادهٔ مؤثره: zanidatamab-hrii) یک آنتی‌بادی مونوکلونال دوویژه است که برای درمان سرطان‌های HER2 (گیرندهٔ 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) مثبت استفاده می‌شود. این دارو به‌ویژه به‌عنوان درمان هدفمند سرطان‌های مجاری صفراوی متاستاتیک یا غیرقابل برداشت توسعه یافته است.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

زانیداتاماب، جزء فعال Ziihera، ساختار آنتی‌بادی دوویژه‌ای دارد که می‌تواند هم‌زمان دو ناحیهٔ متفاوت گیرندهٔ HER2 را شناسایی کند و به آن‌ها متصل شود. این ساختار در مقایسه با آنتی‌بادی‌های معمول HER2 سازوکار اثر قوی‌تر و چندجانبه‌تری ایجاد می‌کند:

• اتصال به دو اپی‌توپ: زانیداتاماب با اتصال هم‌زمان به نواحی دامین 2 و دامین 4 گیرندهٔ HER2، تجمع گیرنده در سطح سلول و درون‌بری آن را افزایش می‌دهد. این کار باعث سرکوب مسیر پیام‌رسانی HER2 می‌شود.
• مهار انتقال پیام: HER2 مسیرهای PI3K/AKT و MAPK را فعال می‌کند که تکثیر سلول را تحریک می‌کنند. زانیداتاماب با جلوگیری از تشکیل همودایمر و هترودایمر HER2، این مسیرهای پیام‌رسانی را مسدود و رشد سلول تومور را سرکوب می‌کند.
• سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی: سلول‌های HER2 مثبت که زانیداتاماب به آن‌ها متصل شده است، توسط سلول‌های دستگاه ایمنی، به‌ویژه سلول‌های NK، شناسایی و از طریق این سلول‌ها کشته می‌شوند. این اثر با واسطهٔ دستگاه ایمنی به درمان کمک می‌کند.
• مهار بازیافت گیرنده: از بازگشت گیرنده‌های HER2 به سطح سلول پس از درون‌بری جلوگیری می‌شود و در نتیجه تراکم HER2 در سطح سلول کاهش می‌یابد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 20 نوامبر 2024: FDA برای درمان سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت به Ziihera (zanidatamab-hrii) تأیید تسریع‌شده اعطا کرد.
• 16 سپتامبر 2024: Jazz Pharmaceuticals داده‌های به‌روزشدهٔ فاز 2 را ارائه کرد که افزایش میانهٔ بقای بدون پیشرفت (mPFS) را در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک معده و مری با HER2 مثبت نشان می‌داد.
• 1 ژوئن 2024: Jazz Pharmaceuticals داده‌های بقای کلی (OS) و پیگیری طولانی‌تر مطالعهٔ HERIZON-BTC-01 را که در بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت با درمان قبلی انجام شده بود، ارائه کرد.
• 29 مه 2024: زانیداتاماب برای درمان سرطان متاستاتیک مجاری صفراوی HER2 مثبت از FDA وضعیت بررسی با اولویت دریافت کرد.
• 2 آوریل 2024: Jazz Pharmaceuticals فرایند درخواست مجوز زیستی (BLA) زانیداتاماب را برای بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک مجاری صفراوی HER2 مثبت با درمان قبلی تکمیل کرد.
• 2 ژوئن 2023: Jazz Pharmaceuticals و Zymeworks در کنگرهٔ ASCO 2023 نتایج مثبت مطالعهٔ محوری فاز 2b زانیداتاماب را در سرطان‌های مجاری صفراوی دارای تقویت HER2 ارائه کردند.

مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

Ziihera (zanidatamab-hrii) هنوز از سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) وابسته به وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز نگرفته و تحت پوشش هزینه قرار نگرفته است. دسترسی به این دارو در چارچوب تهیهٔ دارو از خارج از کشور و از راه واردات ویژه امکان‌پذیر است. این فرایند با مستندکردن نیاز بیمار به درمان در گزارش پزشک و ارائهٔ درخواست‌های لازم آغاز می‌شود.

سازوکار مقاومت

• کاهش یا از دست‌رفتن بیان HER2: در طول درمان ممکن است سلول‌های تومور سطح گیرندهٔ HER2 را کاهش دهند یا کاملاً از دست بدهند. ناتوانی زانیداتاماب در اتصال به HER2 موجب بی‌اثری می‌شود. این وضعیت مقاومت ثانویه نامیده می‌شود.
• جهش در ساختار گیرندهٔ HER2: جهش‌های ژن HER2 ممکن است در نواحی اتصال آنتی‌بادی، به‌ویژه دامین 2 یا 4، تغییرات ساختاری ایجاد کنند. این جهش‌ها می‌توانند مانع اتصال Ziihera به HER2 و اثر آن شوند.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: جهش‌های مسیرهای PI3K/AKT/mTOR یا MAPK/ERK، مانند جهش PIK3CA و از دست‌رفتن PTEN، باعث می‌شوند پیام‌های تکثیر درون‌سلولی حتی با مهار HER2 ادامه یابند. این سازوکارهای دورزننده موجب پاسخ‌ندادن به درمان می‌شوند.
• بازیافت مجموعهٔ آنتی‌بادی–آنتی‌ژن: Ziihera با درون‌بری HER2، تجزیهٔ آن را هدف می‌گیرد؛ اما در برخی سلول‌ها این مجموعه ممکن است از تجزیهٔ لیزوزومی بگریزد و دوباره به سطح منتقل شود. این وضعیت باعث حفظ سطح گیرنده و کاهش اثر درمانی می‌شود.
• عوامل مرتبط با دستگاه ایمنی: اثر ADCC زانیداتاماب (سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی) ممکن است به دلایلی مانند فعالیت پایین سلول NK، سرکوب ایمنی یا افزایش بیان PD-L1 در ریزمحیط تومور کاهش یابد. این وضعیت حذف سلول تومور با واسطهٔ دستگاه ایمنی را محدود می‌کند.
• افزایش تشکیل هترودایمر HER2: اگر هترودایمرشدن HER2 با دیگر اعضای خانوادهٔ ErbB، مانند EGFR (HER1) و HER3، افزایش یابد، ممکن است اثر مهاری Ziihera بر HER2 کافی نباشد.
• ناهمگونی تومور: یکنواخت‌نبودن بیان HER2 در بافت تومور، یعنی بالا بودن آن در برخی سلول‌ها و پایین بودن در برخی دیگر، ممکن است به پاسخ ناهمگون به درمان منجر شود.

جذب

• ازآنجاکه Ziihera به‌شکل انفوزیون IV تجویز می‌شود، جذب گوارشی به معنای معمول وجود ندارد.
• پس از تجویز مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
• سرعت جذب به مدت تجویز، برای مثال انفوزیون 30–90 دقیقه‌ای، و برنامهٔ دوز وابسته است.

توزیع

• چون آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مولکول‌های بزرگی هستند، توزیع Ziihera در بافت‌ها محدود است و عمدتاً در فضای داخل عروق باقی می‌ماند.
• حجم توزیع (Vd): حدود 0.05 – 0.1 L/kg (انتقال میان پلاسما و مایع لنفی آهسته است)
• ممکن است در بافت‌های تومور با بیان بالای HER2، تجمع از طریق توزیع وابسته به هدف (target-mediated disposition) دیده شود.
• توان عبور آن از سد خونی‌مغزی بسیار پایین است.

متابولیسم

• Ziihera در بدن از راه مسیرهای آنزیمی معمول، مانند CYP450، متابولیزه نمی‌شود.
• به‌دلیل ساختار آنتی‌بادی، متابولیسم آن از طریق دستگاه رتیکولواندوتلیال (RES) انجام می‌شود:
• توسط مونوسیت‌ها، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک شناسایی شده و دچار تجزیهٔ لیزوزومی می‌شود.
• پس از اتصال به HER2، مجموعهٔ گیرنده–آنتی‌بادی به داخل سلول برده و در آنجا تجزیه می‌شود.

دفع

• فرایند دفع آهسته است و معمولاً از طریق تجزیهٔ پروتئین درون سلول انجام می‌شود.
• دفع از راه ادرار یا صفرا به معنای معمول ناچیز است.
• نیمه‌عمر (t1/2): بر اساس داده‌های بالینی حدود 7–10 روز است (ممکن است با دوز و بیان HER2 تغییر کند).
• با دوزهای تکراری ممکن است تجمع ایجاد شود؛ بنابراین فاصلهٔ دوز معمولاً 2–3 هفته تعیین می‌شود.

محدودهٔ دوز

• دوز: 30 mg/kg
• راه تجویز: انفوزیون وریدی
• دفعات: هر سه هفته (هر 21 روز)
• مدت انفوزیون: دوز نخست معمولاً 90 دقیقه است؛ دوزهای بعدی در صورت تحمل می‌توانند به 30–60 دقیقه کاهش یابند.
• در صورت بروز واکنش جدی انفوزیون، مانند تب، لرز و افت فشار خون: درمان قطع یا کند می‌شود. می‌توان پیش‌دارو، مانند آنتی‌هیستامین یا کورتیکواستروئید، افزود.
• در عوارض خفیف تا متوسط معمولاً تغییر دوز لازم نیست.
• رویدادهای ناخواستهٔ جدی، مانند سمیت درجهٔ ≥3: می‌توان درمان را موقتاً متوقف کرد. بر اساس پاسخ بالینی می‌توان فاصلهٔ دوزها را افزایش داد یا درمان را پایان داد.

تداخل‌های دارویی

• تداخل با سامانهٔ آنزیمی CYP450: Ziihera دارویی نیست که در کبد متابولیزه شود. با داروهایی که از طریق آنزیم‌هایی مانند CYP3A4 و CYP2D6 پردازش می‌شوند، تداخل فارماکوکینتیکی مستقیم انتظار نمی‌رود. بنابراین می‌توان آن را با داروهای ضدقارچ آزولی، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، داروهای ضدتشنج، وارفارین و مانند آن‌ها با ایمنی مصرف کرد.
• ترکیب با داروهای شیمی‌درمانی: در کارآزمایی‌های بالینی، Ziihera اغلب همراه با داروهای شیمی‌درمانی مانند کاپسیتابین، سیس‌پلاتین، جمسیتابین یا FOLFOX تجویز می‌شود. در این ترکیب‌ها، به‌جای تداخل فارماکوکینتیکی، جمع‌شدن سمیت‌ها اهمیت دارد: عوارضی مانند نوتروپنی، اسهال و موکوزیت ممکن است افزایش یابند. در صورت نیاز باید دوز تغییر داده شود.
• مصرف همراه با عوامل سرکوبگر ایمنی یا ایمنی‌درمانی: هنگام مصرف همراه با کورتیکواستروئیدها، مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 یا دیگر تنظیم‌کننده‌های ایمنی، ممکن است اثر سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی Ziihera سرکوب شود. این وضعیت به‌ویژه در بیماران با پاسخ ایمنی ضعیف ممکن است اثربخشی درمان را کاهش دهد.
• واکسن‌ها: مصرف هم‌زمان با واکسن‌های زندهٔ ضعیف‌شده، مانند تب زرد و BCG، توصیه نمی‌شود. چون دستگاه ایمنی ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد، اثربخشی واکسن می‌تواند کاهش یابد یا خطر عوارض ناشی از آن افزایش پیدا کند. واکسن‌های غیرفعال، مانند آنفلوانزا و COVID-19، معمولاً ایمن هستند، اما باید پس از ارزیابی با تیم انکولوژی تجویز شوند.
• تداخل با آنتی‌هیستامین و پیش‌دارو: در انفوزیون‌های نخست می‌توان پیش‌داروی آنتی‌هیستامین، استامینوفن یا استروئید دوز پایین داد. اثر معناداری از این عوامل بر اثربخشی Ziihera نشان داده نشده است.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• تأیید HER2 مثبت: Ziihera فقط در تومورهای HER2 IHC 3+ یا ISH مثبت مؤثر است. پیش از درمان باید بیان HER2 در بافت تومور بیمار با آزمون مناسب، مانند آزمون‌های IHC یا FISH/ISH تأییدشدهٔ FDA، تأیید شود.
• واکنش‌های انفوزیون: چون Ziihera با انفوزیون IV تجویز می‌شود، ممکن است واکنش‌های حاد انفوزیون مانند لرز، تب، افت فشار خون و تنگی نفس دیده شوند. این واکنش‌ها در دوز نخست شایع‌ترند. پیش‌دارو شامل آنتی‌هیستامین، استامینوفن ± استروئید توصیه می‌شود. در صورت واکنش باید انفوزیون متوقف شود؛ سپس می‌توان آن را با سرعت کمتر دوباره آغاز کرد.
• پایش پاسخ به درمان و مقاومت: در صورت پاسخ‌ندادن به درمان، برای مثال از دست‌رفتن HER2 یا پیشرفت بیماری، باید نمایه‌سازی زیستی تکرار شود. در مصرف طولانی‌مدت خطر ایجاد مقاومت ثانویه وجود دارد.
• نارسایی پاسخ ایمنی / سرکوب ایمنی: سازوکارهای با واسطهٔ ایمنی، مانند ADCC (سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی)، ممکن است در بیماران با دستگاه ایمنی ضعیف، برای مثال سالمندی یا درمان هم‌زمان سرکوبگر ایمنی، مؤثر نباشند.
• بارداری و شیردهی: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال می‌توانند از جفت عبور کنند و خطر سمیت جنینی ایجاد کنند. در زنان باردار نباید مصرف شود (ردهٔ بارداری: احتمالاً D). در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود.
• نارسایی کبد و کلیه: با وجود محدودبودن داده‌های بالینی، چون آنتی‌بادی‌های مونوکلونال از طریق آنزیم‌های CYP یا کلیه حذف نمی‌شوند، در نارسایی این اندام‌ها ممکن است به تنظیم دوز کمتری نیاز باشد. بااین‌حال پایش بالینی دقیق توصیه می‌شود.
• پیگیری آزمایشگاهی و بالینی: در طول درمان، بیان HER2، اندازهٔ تومورها، شمارش سلول‌های خون و آزمایش‌های عملکرد کبد باید منظم پایش شوند.
• واکسن‌های زنده: در طول درمان با Ziihera نباید واکسن‌های زندهٔ ضعیف‌شده، مانند سرخک و تب زرد، تجویز شوند. واکسن‌های غیرفعال معمولاً ایمن هستند، اما باید تحت نظر پزشک تجویز شوند.

عوارض جانبی

• اسهال %48
• تهوع %38
• استفراغ %29
• خستگی (آستنی) %27
• درد شکم %25
• زخم دهان (استوماتیت / موکوزیت) %22
• بی‌اشتهایی (آنورکسی) %21
• بثورات %18
• خارش (پروریت) %15
• خشکی پوست %13
• تب %12
• ضعف %12
• سردرد %11
• واکنش‌های انفوزیون %10
• یبوست %10
• نوتروپنی %9
• افزایش آنزیم‌های کبدی (ALT / AST) %9
• ترومبوسیتوپنی %7
• نوتروپنی تب‌دار %5
• واکنش‌های حساسیتی خفیف (کهیر، قرمزی) %4
• عوارض ریوی (تنگی نفس، سرفه) %3
• واکنش جدی انفوزیون %1–2
• آنافیلاکسی (نادر) <%1