Zanidatamab-hrii (Zııhera) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 20 Kasım 2024 )
- Ticari Adı: Zııhera
- Etken Madde: Zanidatamab-hrii
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (IV)
- Sınıfı: Bispesifik HER2 hedefli monoklonal antikor
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe yönelik biyolojik ajan
- Üretici: Jazz Pharmaceuticals
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir; özel ithalat kapsamında erişim sağlanabilir
- Onaylı Olduğu Kanserler: Daha önce tedavi görmüş, ameliyat edilemeyen veya metastatik HER2 pozitif (IHC 3+) safra yolu kanseri
Zııhera Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Ziihera (etken madde: zanidatamab-hrii), HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2) pozitif kanserlerin tedavisinde kullanılan, bispesifik bir monoklonal antikordur. Özellikle metastatik veya rezektabl olmayan safra yolu kanserlerinde hedefe yönelik tedavi olarak geliştirilmiştir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Ziihera’nın aktif bileşeni zanidatamab, HER2 reseptörü üzerinde iki farklı bölgeyi aynı anda tanıyıp bağlanabilen bispesifik antikor yapısına sahiptir. Bu yapı sayesinde geleneksel HER2 antikorlarına kıyasla daha güçlü ve çok yönlü bir etki mekanizması gösterir:
- Çift Epitope Bağlanma: Zanidatamab, HER2 reseptörünün domain 2 ve domain 4 bölgelerine aynı anda bağlanarak, reseptörün hücre yüzeyinde kümelenmesini ve içe alımını artırır. Bu, HER2 sinyal yolunun baskılanmasını sağlar.
- Sinyal İletiminin Engellenmesi: HER2, hücre proliferasyonunu uyaran PI3K/AKT ve MAPK yolaklarını aktive eder. Zanidatamab, HER2 homodimer ve heterodimer oluşumunu engelleyerek bu sinyal yollarını bloke eder ve tümör hücresinin büyümesini baskılar.
- Antikor Bağımlı Hücresel Sitotoksisite: Zanidatamab’ın bağlandığı HER2 pozitif hücreler, bağışıklık sistemi hücreleri (özellikle NK hücreleri) tarafından tanınır ve bu hücreler aracılığıyla öldürülür. Bu immün sistem aracılı etki, tedaviye katkıda bulunur.
- Reseptör Geri Dönüşümünü Engelleme: HER2 reseptörlerinin hücre içine alındıktan sonra tekrar yüzeye çıkması engellenir, bu da hücre yüzeyindeki HER2 yoğunluğunun azalmasına neden olur.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 20 Kasım 2024: FDA, Ziihera'ya (zanidatamab-hrii) HER2-pozitif safra yolu kanseri tedavisi için hızlandırılmış onay verdi.
- 16 Eylül 2024: Jazz Pharmaceuticals, HER2-pozitif metastatik gastroözofageal adenokarsinom hastalarında ortanca progresyonsuz sağkalım (mPFS) artışı gösteren güncellenmiş Faz 2 verilerini sundu.
- 1 Haziran 2024: Jazz Pharmaceuticals, HER2-pozitif ve daha önce tedavi görmüş safra yolu kanseri hastalarında yürütülen HERIZON-BTC-01 çalışmasından elde edilen genel sağkalım (OS) ve daha uzun süreli takip verilerini sundu.
- 29 Mayıs 2024: Zanidatamab, HER2-pozitif metastatik safra yolu kanseri tedavisi için FDA tarafından öncelikli inceleme statüsü kazandı.
- 2 Nisan 2024: Jazz Pharmaceuticals, daha önce tedavi görmüş HER2-pozitif metastatik safra yolu kanseri hastaları için Zanidatamab’ın Biyolojik Lisans Başvurusu (BLA) sürecini tamamladı.
- 2 Haziran 2023: Jazz Pharmaceuticals ve Zymeworks, ASCO 2023 kongresinde HER2-amplifikasyonuna sahip safra yolu kanserlerinde Zanidatamab ile yürütülen kritik Faz 2b çalışmadan olumlu sonuçlar sundular.
Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
Ziihera (zanidatamab-hrii), Türkiye'de henüz T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmamış ve geri ödeme kapsamına alınmamıştır. Bu ilaca erişim, yurt dışı ilaç temini kapsamında, özel ithalat yoluyla mümkündür. Bu süreç, hastanın tedaviye ihtiyacının doktor raporuyla belgelenmesi ve gerekli başvuruların yapılmasıyla başlatılır.
Direnç Mekanizması
- HER2 Ekspresyonunun Azalması veya Kaybı: Tedavi sürecinde tümör hücreleri HER2 reseptör düzeylerini düşürebilir ya da tamamen kaybedebilir. Zanidatamab’ın HER2’ye bağlanamaması, etkisizlik.Bu durum ikincil direnç olarak tanımlanır.
- HER2 Reseptör Yapısında Mutasyonlar: HER2 geninde meydana gelen mutasyonlar, antikor bağlanma bölgelerinde (özellikle domain 2 veya 4) yapısal değişikliklere yol açabilir. Bu mutasyonlar, Ziihera’nın HER2’ye bağlanmasını ve etkisini engelleyebilir.
- Alternatif Sinyal Yolaklarının Aktivasyonu: PI3K/AKT/mTOR ya da MAPK/ERK yolaklarında meydana gelen mutasyonlar (örneğin PIK3CA mutasyonu, PTEN kaybı) HER2 bloke edilse bile hücre içi proliferasyon sinyallerinin devam etmesine neden olur. Bu bypass mekanizmaları tedaviye yanıtsızlık oluşturur.
- Antikor-Antijen Kompleksi Geri Dönüşümü: Ziihera, HER2'yi içeri alarak parçalanmasını hedefler; ancak bazı hücrelerde bu kompleks lizozomal yıkımdan kaçabilir ve geri yüzeye taşınabilir.Bu, reseptör düzeyinin devam etmesine ve terapötik etkide azalmaya yol açar.
- Bağışıklık Sistemiyle İlgili Faktörler: Zanidatamab’ın ADCC (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite) etkisi, düşük NK hücre aktivitesi, immünosupresyon veya tümör mikroçevresinde PD-L1 ekspresyonu artışı gibi nedenlerle azalabilir. Bu durum, immün sistem aracılı tümör hücresi eliminasyonunu sınırlar.
- HER2 Heterodimer Oluşumunun Artması: HER2’nin EGFR (HER1), HER3 gibi diğer ErbB ailesi üyeleriyle yaptığı heterodimerizasyon artarsa, Ziihera’nın HER2 üzerindeki baskılayıcı etkisi yetersiz kalabilir.
- Tümör Heterojenitesi: HER2 ekspresyonunun tümör dokusunda homojen olmaması, yani bazı hücrelerde yüksek bazı hücrelerde düşük olması, tedaviye parçalı yanıt oluşmasına neden olabilir.
Emilim
- Ziihera IV infüzyon şeklinde verildiği için klasik anlamda gastrointestinal emilim yoktur.
- Uygulama sonrası doğrudan sistemik dolaşıma geçer.
- Emilim hızı uygulama süresine (örneğin 30–90 dakikalık infüzyon) ve doz şemasına bağlıdır.
Dağılım
- Monoklonal antikorlar büyük moleküller olduğu için, Ziihera’nın dokulara dağılımı sınırlıdır ve öncelikle damar içi (intravasküler) alanda kalır.
- Dağılım hacmi (Vd): yaklaşık 0.05 – 0.1 L/kg (plazma ve lenf sıvısı arasında yavaş geçiş olur)
- HER2 ekspresyonunun yoğun olduğu tümör dokularında hedefe bağlı tutulum (target-mediated disposition) ile birikim görülebilir.
- Kan-beyin bariyerini geçme yeteneği çok düşüktür.
Metabolizma
- Ziihera, vücutta klasik enzimatik yollarla (CYP450 vs.) metabolize edilmez.
- Antikor yapısı sayesinde, metabolizması retiküloendotelyal sistem (RES) aracılığıyla gerçekleşir:
- Monosit, makrofaj ve dendritik hücrelerce tanınarak lizozomal yıkıma uğrar.
- HER2’ye bağlandıktan sonra reseptör-antikor kompleksi internalize edilir ve hücre içinde parçalanır.
Atılım
- Atılım süreci yavaş ve genellikle hücre içi protein yıkımı yoluyla olur.
- Klasik anlamda idrar ya da safra yoluyla atılım önemsiz düzeydedir.
- Yarı ömrü (t1/2): Klinik verilere göre yaklaşık 7–10 gün (doza ve HER2 ekspresyonuna göre değişebilir).
- Tekrarlayan dozlarla birikme olabilir, bu nedenle doz aralığı genellikle 2–3 hafta olarak belirlenir.
Doz Aralığı
- Doz:30 mg/kg
- Uygulama Yolu: İntravenöz infüzyon
- Sıklık: Üç haftada bir (her 21 günde bir)
- İnfüzyon süresi: İlk doz genellikle 90 dakika, takip eden dozlar tolere edilirse 30–60 dakikaya indirilebilir.
- Ciddi infüzyon reaksiyonu (ateş, titreme, hipotansiyon vb.) gelişirse: Tedavi kesilir veya yavaşlatılır. Pre-medikasyon (örneğin antihistaminik, kortikosteroid) eklenebilir.
- Hafif-orta derece yan etkilerde genellikle doz değişikliği gerekmez.
- Ciddi advers olaylar (örneğin grade ≥3 toksisite): Tedavi geçici olarak durdurulabilir. Klinik yanıta göre doz aralığı uzatılabilir veya tedavi sonlandırılabilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP450 Enzim Sistemiyle Etkileşim: Ziihera, karaciğerde metabolize edilen bir ilaç değildir. CYP3A4, CYP2D6 gibi enzimler üzerinden geçen ilaçlarla doğrudan farmakokinetik etkileşimi beklenmez. Bu nedenle, azole antifungaller, makrolid antibiyotikler, antikonvülzanlar, warfarin, vb. ile birlikte güvenle kullanılabilir.
- Kemoterapi Ajanları ile Kombinasyon: Klinik çalışmalarda Ziihera sıklıkla kapesitabin, cisplatin, gemcitabin veya FOLFOX gibi kemoterapi ilaçlarıyla birlikte uygulanmaktadır. Bu kombinasyonlarda farmakokinetik etkileşim yerine toksisitelerin birleşimi önemlidir: Nötropeni, ishal, mukozit gibi advers etkiler artabilir. Gerekirse doz modifikasyonu yapılmalıdır.
- İmmünsüpresif veya immünoterapötik ajanlarla birlikte kullanım: Kortikosteroidler, PD-1/PD-L1 inhibitörleri veya diğer immün düzenleyiciler ile birlikte kullanıldığında: Ziihera’nın antikor bağımlı hücresel sitotoksisite etkisi baskılanabilir. Bu durum, özellikle zayıf immün yanıtlı hastalarda tedavi etkinliğini azaltabilir.
- Aşılar: Canlı atenüe aşılarla (örneğin sarı humma, BCG) birlikte kullanımı önerilmez. İmmün sistem etkilenebileceği için aşı etkinliği düşebilir veya aşıya bağlı komplikasyon riski artabilir. İnaktive aşılar (grip, COVID-19) genellikle güvenlidir, ancak onkoloji ekibi ile değerlendirilerek uygulanmalıdır.
- Antihistaminik ve Premedikasyon Etkileşimi: İlk infüzyonlarda antihistaminik, asetaminofen veya düşük doz steroid premedikasyonu verilebilir.Bu ajanların Ziihera’nın etkinliği üzerinde anlamlı bir etkisi gösterilmemiştir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- HER2 Pozitifliğinin Doğrulanması: Ziihera yalnızca HER2 IHC 3+ veya ISH pozitif tümörlerde etkilidir. Tedavi öncesi hastanın tümör dokusunda HER2 ekspresyonu uygun bir testle doğrulanmalıdır (FDA onaylı IHC veya FISH/ISH testleri ile).
- İnfüzyon Reaksiyonları: Ziihera IV infüzyonla verildiği için akut infüzyon reaksiyonları (titreme, ateş, hipotansiyon, dispne vb.) gözlenebilir. İlk dozda daha sık görülür. Premedikasyon (antihistaminik, asetaminofen ± steroid) önerilir.Reaksiyon gelişirse infüzyon durdurulmalı, ardından daha yavaş hızla yeniden başlanabilir.
- Tedaviye Cevap ve Direnç Takibi: Tedaviye yanıtsızlık durumunda (örneğin HER2 kaybı, progresyon) biyolojik profilleme yeniden yapılmalıdır. Uzun dönem kullanımda ikincil direnç gelişimi riski vardır.
- İmmün Yanıt Yetmezliği / İmmünsüpresyon: ADCC (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite) gibi bağışıklık aracılı mekanizmalar, bağışıklık sistemi zayıf olan hastalarda (örn. ileri yaş, eşzamanlı immünsüpresif tedavi) etkisiz olabilir.
- Gebelik ve Emzirme: Monoklonal antikorlar plasentayı geçebilir ve fetal toksisite riski oluşturur. Gebelerde kullanılmamalıdır (Gebelik Kategorisi: muhtemelen D) Emzirme döneminde önerilmez.
- Karaciğer ve böbrek yetmezliği: Klinik veriler sınırlı olmakla birlikte, monoklonal antikorlar CYP enzimleri veya böbrek yoluyla elimine edilmediğinden bu organ yetmezliklerinde daha az doz ayarlaması gerekebilir.Ancak dikkatli klinik izlem önerilir.
- Laboratuvar ve Klinik Takip: Tedavi süresince; HER2 ekspresyonu, tümör boyutları, kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri düzenli izlenmelidir.
- Canlı Aşılar: Ziihera tedavisi sırasında canlı atenüe aşılar (örn. kızamık, sarı humma) uygulanmamalıdır. İnaktive aşılar genellikle güvenlidir ancak hekim kontrolünde yapılmalıdır.
Yan Etkiler
- İshal %48
- Bulantı %38
- Kusma %29
- Yorgunluk (asteni) %27
- Karın ağrısı %25
- Ağızda yara (stomatit / mukozit) %22
- İştahsızlık (anoreksi) %21
- Döküntü %18
- Kaşıntı (prurit) %15
- Kuru cilt %13
- Ateş %12
- Halsizlik %12
- Baş ağrısı %11
- İnfüzyon reaksiyonları %10
- Kabızlık %10
- Nötropeni %9
- Karaciğer enzim yüksekliği (ALT / AST) %9
- Trombositopeni %7
- Febril nötropeni %5
- Hafif alerjik reaksiyonlar (ürtiker, kızarıklık) %4
- Akciğer komplikasyonları (dispne, öksürük) %3
- Ciddi infüzyon reaksiyonu %1–2
- Anafilaksi (nadir) <%1
