Was ist Tislelizumab (Tevimbra)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 14. März 2024 für fortgeschrittenes/metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre)
• Handelsname: Tevimbra
• Wirkstoff: Tislelizumab-jsgr
• Verabreichung: Intravenöse Infusion (über eine Vene)
• Wirkstoffklasse: Monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper (Immuncheckpoint-Hemmer)
• Kategorie: Immuntherapie / Onkologie
• Hersteller: BeiGene (in manchen Regionen Zusammenarbeit mit Novartis)
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen. 
• Zugelassene Krebsindikationen: Fortgeschrittenes/metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, Erstlinientherapie bei Magenkarzinom und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs

Was ist Tislelizumab und wie wirkt es?

Tevimbra ist eine Immuntherapie zur Stärkung der körpereigenen Abwehr gegen Krebszellen. Sein Wirkstoff Tislelizumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper und gehört zu den Immuncheckpoint-Hemmern. Er wurde insbesondere zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren entwickelt.

Wie wirkt es?

Tislelizumab bindet an PD-1 (Programmed Death-1), ein Protein auf T-Zellen. Krebszellen aktivieren normalerweise über ihre Liganden PD-L1 oder PD-L2 den PD-1-Rezeptor und verhindern dadurch den Angriff der T-Zellen. Tislelizumab blockiert diese Wechselwirkung, hebt das Stoppsignal auf und ermöglicht Immunzellen wieder, Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören.

Dadurch können sich Krebszellen nicht mehr unbemerkt vom Immunsystem vermehren, und die natürliche Abwehr wirkt stärker gegen den Tumor.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-Arzneimittelbehörde)

• 4. März 2025: Tevimbra wurde in den USA zusammen mit Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre zugelassen.
• 27. Dezember 2024: Tevimbra wurde in den USA mit Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs zugelassen.
• 14. März 2024: Die FDA ließ Tevimbra (Tislelizumab-jsgr) für fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre zu.
• 27. Februar 2024: Die FDA nahm BeiGenes biologischen Zulassungsantrag für Tevimbra (Tislelizumab) zur Erstlinientherapie von Magenkarzinomen oder Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs an.
• 10. September 2022: Novartis teilte mit, dass Tislelizumab in einer Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen Leberkrebs Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigte.
• 4. Juni 2021: Der experimentelle Checkpoint-Hemmer Tislelizumab von Novartis erreichte nach systemischer Behandlung von Speiseröhrenkrebs in einer entscheidenden Phase-III-Studie den primären Gesamtüberlebensendpunkt.
• 29. Mai 2020: BeiGene stellte auf dem virtuellen wissenschaftlichen ASCO-Programm 2020 Phase-3-Daten zu Tislelizumab mit Chemotherapie beim fortgeschrittenen plattenepithelialen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom vor.
• 21. Januar 2020: BeiGene meldete, dass die Phase-3-Studie zum Anti-PD-1-Antikörper Tislelizumab in der Erstlinie beim plattenepithelialen NSCLC in der Zwischenanalyse den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens erreichte.

Zulassung in der Türkei

Für Tevimbra (Tislelizumab) besteht weiterhin keine Zulassung durch die türkische Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde (TİTCK) des Gesundheitsministeriums.

Resistenzmechanismen

Als Anti-PD-1-Antikörper ermöglicht Tislelizumab Immunzellen die Erkennung und Zerstörung des Tumors. Manche Tumoren oder Betroffene können jedoch mit der Zeit Resistenzmechanismen entwickeln, die diese Wirkung abschwächen:

• Verlust oder Änderung der PD-L1/PD-L2-Expression: Tumorzellen können diese Oberflächenproteine vermindern und damit ihre Erkennung durch Immunzellen verhindern.
• Alternative Wege der Immunflucht: Die Tumorumgebung kann weitere hemmende Moleküle wie CTLA-4, LAG-3 oder TIM-3 bilden und die Immunantwort unterdrücken.
• Mehr immunsuppressive Zellen (Treg, MDSC) im Tumor: Verringert die Aktivität der Immunzellen.
• Genetische Mutationen außerhalb der Zielstruktur: Tumorzellen können genetische Veränderungen entwickeln, die ihre Erkennung durch das Immunsystem verhindern.

Resorption

• Tislelizumab wird intravenös infundiert; eine Aufnahme über den Darm erfolgt daher nicht.
• Die direkte Gabe ins Blut gewährleistet eine Bioverfügbarkeit von 100 %.

Verteilung

• Wie ein typischer monoklonaler IgG4-Antikörper verteilt sich Tislelizumab in intra- und extravaskulären Flüssigkeiten.
• Das Verteilungsvolumen ist gering (etwa 5-8 L), da der Wirkstoff überwiegend in Gefäßen und Lymphgewebe bleibt.

Stoffwechsel

• Anders als kleine Wirkstoffmoleküle wird Tislelizumab nicht über Leberenzyme wie CYP450 verstoffwechselt.
• Wie andere Antikörper wird es intrazellulär über lysosomale Wege in Aminosäuren zerlegt.

Ausscheidung

• Nach dem Abbau werden Antikörperfragmente über Nieren oder retikuloendotheliales System ausgeschieden.
• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 10-17 Tage und kann je nach Dosis, individuellen Faktoren und Behandlungsdauer variieren.

Dosierungsintervall

• Tislelizumab wird meist mit 200 mg beziehungsweise als Tislelizumab-jsgr mit 300 mg dosiert.
• Die Gabe erfolgt als intravenöse Infusion, gewöhnlich alle 3 Wochen.
• Die erste Dosis dauert meist 60 Minuten; bei guter Verträglichkeit können spätere Dosen kürzer gegeben werden, beispielsweise über 30-60 Minuten.

Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre: Tevimbra ist zusammen mit Platin-haltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC) und positivem PD-L1-Befund (≥1) indiziert. Meist wird es mit Platin-basierten Wirkstoffen wie Cisplatin oder Carboplatin und Fluoropyrimidinen wie 5-FU kombiniert. Ziel sind geringere Tumorlast und stärkere Immunantwort. Bei manchen Betroffenen ist eine Monotherapie möglich, insbesondere nach Fortschreiten unter einer früheren systemischen Behandlung.

Magenkarzinome und Karzinome des gastroösophagealen Übergangs: Tevimbra wird auch in der Erstlinie bei Magenkrebs und Karzinomen am Übergang zwischen Magen und Speiseröhre eingesetzt. Meist erfolgt die Kombination mit Platin (Cisplatin, Oxaliplatin) und Fluoropyrimidinen (5-FU, Capecitabin). Ziel ist, die Erkennung und Ausschaltung von Tumorzellen durch das Immunsystem zu verbessern und die tumorverkleinernde Wirkung der Chemotherapie zu unterstützen.

Wechselwirkungen

• Geringes Risiko klassischer Arzneimittelwechselwirkungen: Tislelizumab wird anders als kleine Wirkstoffmoleküle nicht über CYP450-Enzyme der Leber verstoffwechselt. Daher sind keine ausgeprägten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit typischen Enzyminduktoren oder -hemmern wie Rifampicin oder Ketoconazol zu erwarten.
• Vorsicht bei anderen immunwirksamen Behandlungen: Tislelizumab aktiviert das Immunsystem. Starke Immunsuppressiva wie hoch dosierte Kortikosteroide können deshalb bei gleichzeitiger Gabe seine Wirksamkeit vermindern. Zur dringlichen Behandlung etwa immunvermittelter Nebenwirkungen können Kortikosteroide kurzfristig eingesetzt werden; eine langfristige Anwendung wird jedoch nicht empfohlen.
• Kombination mit anderen Immuntherapien: In manchen Situationen wird Tislelizumab mit Anti-VEGF-Wirkstoffen wie Bevacizumab oder mit Chemotherapie kombiniert. Diese Kombinationen können die Immunantwort pharmakodynamisch verstärken oder das Nebenwirkungsrisiko verändern. Die Kombinationsprotokolle müssen deshalb individuell ärztlich geplant werden.
• Wechselwirkungen mit Impfstoffen: Lebendimpfstoffe werden unter Tislelizumab nicht empfohlen. Durch die Aktivierung des Immunsystems können sie schwere Infektionen verursachen. Inaktivierte Impfstoffe können auf ärztliche Empfehlung gegeben werden.

Worauf ist zu achten?

• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Da Tislelizumab das Immunsystem aktiviert, können häufig immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Möglich sind Entzündungen von Lunge (Pneumonitis), Leber (Hepatitis), Darm (Kolitis), Schilddrüse (Unter- oder Überfunktion) und anderen endokrinen Drüsen (Hypophysitis). Meist lassen sie sich mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva kontrollieren; frühes Erkennen und Eingreifen sind entscheidend.
• Infusionsreaktionen: Selten können während der Infusion allergische Reaktionen, Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen oder Ausschlag auftreten. Deshalb ist bei der ersten Infusion eine sorgfältige Überwachung nötig. Bei Bedarf können Antihistaminika oder Kortikosteroide als Prämedikation gegeben werden.
• Infektionsrisiko: Tislelizumab ist kein direktes Immunsuppressivum, kann aber durch Veränderungen der Immunfunktion die Anfälligkeit für atypische Infektionen erhöhen. Bei aktiven Infektionen ist während der Behandlung ärztliche Kontrolle wichtig. Bei schweren Infektionen kann die Therapie unterbrochen werden.
• Leber- und Nierenfunktion: Leberenzyme (AST, ALT) können steigen oder Nierenfunktionswerte sich verschlechtern. Deshalb müssen Leber- und Nierenfunktion regelmäßig durch Bluttests überwacht werden.
• Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: Bei schweren aktiven Autoimmunerkrankungen wie Lupus oder rheumatoider Arthritis ist Vorsicht erforderlich. Da das Immunsystem bereits überaktiv ist, kann die Therapie neue Schübe auslösen.
• Impfungen: Lebendimpfstoffe werden während der Behandlung nicht empfohlen. Inaktivierte Impfstoffe können mit ärztlicher Zustimmung gegeben werden. Geplante Grippe- oder Pneumokokkenimpfungen sind meist inaktiviert und daher sicher.
• Schwangerschaft und Stillzeit:  Die Sicherheit von Tislelizumab in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Bei möglichem Kinderwunsch ist während der Behandlung und für eine bestimmte Zeit danach wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. Auch in der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

• Müdigkeit (25–35 %)
• Appetitlosigkeit (20–30 %)
• Juckreiz (15–25 %)
• Hautausschlag (10–20 %)
• Schilddrüsenfunktionsstörungen (Unter- oder Überfunktion) (10–15 %)
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT) (10–20 %)
• Durchfall (10–15 %)
• Übelkeit (10–15 %)
• Muskel- und Gelenkschmerzen (10–15 %)
• Pneumonitis (Lungenentzündung) (3–5 %)
• Kolitis (Darmentzündung) (2–4 %)
• Hepatitis (2–4 %)
• Entzündung endokriner Drüsen (beispielsweise Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz) (1–3 %)
• Infusionsbedingte Reaktionen (1–2 %)