Что такое тислелизумаб Tevimbra? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 14 марта 2024 года — при распространённом/метастатическом плоскоклеточном раке пищевода)
• Торговое название: Tevimbra
• Действующее вещество: Тислелизумаб-jsgr
• Способ введения: Внутривенная инфузия
• Класс: Моноклональное антитело против PD-1 — ингибитор иммунных контрольных точек
• Категория: Иммунотерапия / онкология
• Производитель: BeiGene (в некоторых регионах сотрудничает с Novartis)
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции. 
• Одобренные онкологические показания: Распространённый/метастатический плоскоклеточный рак пищевода, Первая линия при раке желудка и опухолях пищеводно-желудочного перехода

Что такое тислелизумаб и как он действует?

Tevimbra — иммунотерапевтический препарат для усиления защитного ответа иммунной системы против раковых клеток. Его действующее вещество, тислелизумаб, — человеческое моноклональное антитело из класса ингибиторов иммунных контрольных точек. Препарат разработан прежде всего для лечения распространённых или метастатических солидных опухолей.

Каков механизм действия?

Тислелизумаб связывается с белком PD-1 (рецептором программируемой гибели-1) на T-клетках иммунной системы. Обычно раковые клетки с помощью поверхностных лигандов PD-L1 или PD-L2 активируют рецептор PD-1, мешая T-клеткам атаковать опухоль. Тислелизумаб блокирует это взаимодействие, отключает сигнал «стоп» и вновь позволяет иммунным клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Это препятствует незаметному для иммунной системы размножению раковых клеток и делает естественную защиту организма эффективнее против опухоли.

История одобрений FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

• 4 марта 2025: Tevimbra одобрен в США в комбинации с химиотерапией для первой линии лечения распространённого плоскоклеточного рака пищевода.
• 27 декабря 2024: Tevimbra одобрен в США вместе с химиотерапией для первой линии лечения рака желудка и пищеводно-желудочного перехода.
• 14 марта 2024: FDA одобрило Tevimbra (тислелизумаб-jsgr) для лечения распространённого или метастатического плоскоклеточного рака пищевода.
• 27 февраля 2024: FDA приняло к рассмотрению заявку BeiGene на биологическую лицензию для Tevimbra (тислелизумаба) в первой линии лечения рака желудка или пищеводно-желудочного перехода.
• 10 сентября 2022: Novartis сообщила, что тислелизумаб показал эффективность и переносимость при распространённом раке печени в исследовании фазы III.
• 4 июня 2021: Исследуемый ингибитор контрольных точек тислелизумаб компании Novartis достиг первичной конечной точки общей выживаемости в ключевом исследовании фазы III после системной терапии рака пищевода.
• 29 мая 2020: BeiGene представила данные фазы 3 о тислелизумабе с химиотерапией при распространённом плоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого на виртуальной научной программе Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2020.
• 21 января 2020: BeiGene сообщила, что антитело против PD-1 тислелизумаб достигло первичной конечной точки выживаемости без прогрессирования при промежуточном анализе исследования фазы 3 в первой линии плоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого.

Регистрация в Турции

В Турции для Tevimbra (тислелизумаба) пока нет регистрации, выданной Турецким агентством лекарственных средств и медицинских изделий (TİTCK) Министерства здравоохранения.

Механизм устойчивости

Тислелизумаб — антитело против PD-1, действие которого основано на восстановлении распознавания и уничтожения опухоли иммунными клетками. Однако со временем у некоторых опухолей или пациентов могут развиваться механизмы устойчивости, ослабляющие этот эффект:

• Утрата или изменение экспрессии PD-L1/PD-L2: Опухолевые клетки могут уменьшать количество этих белков на своей поверхности, препятствуя распознаванию иммунными клетками.
• Альтернативные пути уклонения от иммунного ответа: Микроокружение опухоли может вырабатывать другие подавляющие молекулы, например CTLA-4, LAG-3 и TIM-3, заглушая иммунный ответ.
• Увеличение числа иммуносупрессивных клеток Treg и MDSC внутри опухоли: Снижает активность клеток иммунной системы.
• Генетические мутации вне мишени: Опухолевые клетки могут приобретать генетические изменения, препятствующие иммунному распознаванию.

Всасывание

• Тислелизумаб вводят внутривенной инфузией, поэтому всасывания в кишечнике в обычном смысле нет.
• Биодоступность 100% обеспечивается введением непосредственно в кровоток.

Распределение

• Как типичное моноклональное антитело IgG4, тислелизумаб распределяется во внутрисосудистой и внесосудистой жидкости организма.
• Объём распределения невелик — сообщалось примерно о 5-8 L, — поскольку препарат преимущественно остаётся в сосудистом русле и лимфатической ткани.

Метаболизм

• В отличие от малых молекул, тислелизумаб не метаболизируется печёночными ферментами, такими как CYP450.
• Подобно другим антителам, он распадается до аминокислот внутриклеточным лизосомальным путём.

Выведение

• Образовавшиеся после метаболизма фрагменты антитела выводятся почками или ретикулоэндотелиальной системой.
• Средний период полувыведения составляет примерно 10-17 дней и может зависеть от дозы, особенностей пациента и длительности лечения.

Диапазон доз

• Тислелизумаб обычно применяют в дозе 200 mg либо 300 mg для формы тислелизумаб-jsgr.
• Препарат вводят внутривенной инфузией, обычно каждые 3 недели.
• Первое введение обычно длится 60 минут; при хорошей переносимости последующие могут быть короче, например 30-60 минут.

Плоскоклеточный рак пищевода: Tevimbra в сочетании с платиносодержащей химиотерапией показан в первой линии взрослым пациентам с нерезектабельным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода (ESCC) при положительном PD-L1 (≥1). При этом заболевании тислелизумаб обычно сочетают с препаратами платины, например цисплатином или карбоплатином, и фторпиримидинами, например 5-FU. Цель — уменьшить опухолевую массу и усилить иммунный ответ. У некоторых пациентов возможна монотерапия, особенно после предыдущего системного лечения при прогрессировании.

Рак желудка и пищеводно-желудочного перехода: Tevimbra также используется в первой линии лечения рака желудка или пищеводно-желудочного перехода. В этой группе тислелизумаб обычно применяют вместе со схемами на основе платины — цисплатина, оксалиплатина — и фторпиримидинов: 5-FU, капецитабина. Цель — усилить способность иммунной системы распознавать и обезвреживать опухолевые клетки и поддержать уменьшающее опухоль действие химиотерапии.

Лекарственные взаимодействия

• Риск классических лекарственных взаимодействий низок: Тислелизумаб, в отличие от малых молекул, не метаболизируется печёночными ферментами CYP450. Поэтому значимых фармакокинетических взаимодействий с типичными индукторами или ингибиторами ферментов, например рифампицином или кетоконазолом, не ожидается.
• Осторожность с другими методами, влияющими на иммунную систему: Действие тислелизумаба основано на активации иммунной системы. Поэтому одновременное применение сильных иммуноподавляющих средств, например высоких доз кортикостероидов или иммуносупрессантов, может снижать эффективность. Кортикостероиды могут кратковременно использоваться в неотложных ситуациях для контроля побочных эффектов, в том числе иммуноопосредованных, однако длительное применение не рекомендуется.
• Комбинация с другими иммунотерапевтическими средствами: В некоторых случаях тислелизумаб сочетают с препаратами против VEGF, например бевацизумабом, или с химиотерапией. Такие комбинации могут фармакодинамически усиливать иммунный ответ или изменять риск побочных эффектов. Поэтому врач должен индивидуально планировать комбинированные протоколы.
• Взаимодействие с вакцинами: Живые вакцины во время лечения тислелизумабом не рекомендуются. На фоне активации иммунной системы они могут создавать риск серьёзной инфекции. Инактивированные вакцины можно вводить по рекомендации врача.

Ситуации, требующие внимания

• Иммуноопосредованные побочные эффекты: Поскольку тислелизумаб активирует иммунную систему, иммуноопосредованные побочные эффекты могут возникать часто. Воспаление может развиваться в лёгких — пневмонит, печени — гепатит, кишечнике — колит, щитовидной железе — гипо- или гипертиреоз, а также других эндокринных железах — гипофизит. Обычно такие состояния контролируют кортикостероидами или иммуносупрессантами, однако ранняя диагностика и вмешательство очень важны.
• Инфузионные реакции: При внутривенной инфузии редко возможны аллергические реакции, озноб, лихорадка, головная боль или сыпь. Поэтому во время первого введения пациента тщательно наблюдают. При необходимости возможна премедикация, например антигистаминным препаратом или кортикостероидом.
• Риск инфекции: Тислелизумаб непосредственно не подавляет иммунитет, но меняет его работу, что может создавать предрасположенность к атипичным инфекциям. Поэтому при активной инфекции во время лечения важен врачебный контроль. При серьёзной инфекции лечение могут приостановить.
• Функции печени и почек: Возможно повышение печёночных ферментов AST, ALT или ухудшение показателей функции почек. Поэтому необходим регулярный контроль функции печени и почек по анализам крови.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе: При тяжёлом активном аутоиммунном заболевании, например волчанке или ревматоидном артрите, тислелизумаб применяют осторожно. Иммунная система таких пациентов уже чрезмерно активна, и лечение может вызвать новые обострения.
• Вакцины: Живые вакцины во время лечения не рекомендуются. Инактивированные вакцины можно вводить с одобрения врача. Запланированные прививки против гриппа или пневмонии обычно инактивированные и поэтому безопасны.
• Беременность и грудное вскармливание:  Безопасность тислелизумаба при беременности не установлена. Планирующим беременность следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и определённый срок после него. Препарат также не рекомендуется при грудном вскармливании.

Побочные эффекты

• Утомляемость (25–35%)
• Снижение аппетита (20–30%)
• Зуд (15–25%)
• Сыпь (10–20%)
• Нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз (10–15%)
• Повышение печёночных ферментов AST/ALT (10–20%)
• Диарея (10–15%)
• Тошнота (10–15%)
• Боль в мышцах и суставах (10–15%)
• Пневмонит — воспаление лёгких (3–5%)
• Колит — воспаление кишечника (2–4%)
• Гепатит (2–4%)
• Эндокринит, например гипофизит, надпочечниковая недостаточность (1–3%)
• Инфузионные реакции (1–2%)