Ce este tislelizumabul (Tevimbra)? Autorizarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Autorizare FDA: Da (prima autorizare: 14 martie 2024 – pentru carcinomul scuamos esofagian avansat/metastatic)
• Denumire comercială: Tevimbra
• Substanță activă: Tislelizumab-jsgr
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Clasă: Anticorp monoclonal anti-PD-1 (inhibitor al punctelor de control imun)
• Categorie: Imunoterapie / oncologie
• Producător: BeiGene (în unele regiuni există colaborare cu Novartis)
• Disponibilitate în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia. 
• Cancere pentru care este autorizat: Carcinom scuamos esofagian avansat/metastatic, Prima linie în cancerul gastric și cancerele joncțiunii gastroesofagiene

Ce este tislelizumabul? Cum acționează?

Tevimbra este un medicament de imunoterapie utilizat pentru întărirea răspunsului de apărare al sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Substanța sa activă, tislelizumabul, este un anticorp monoclonal de origine umană din clasa inhibitorilor punctelor de control imun. A fost dezvoltat în special pentru tratamentul tumorilor solide avansate sau metastatice.

Care este mecanismul de acțiune?

Tislelizumabul acționează prin legarea de proteina PD-1 (Programmed Death-1), aflată pe celulele T ale sistemului imunitar. În mod normal, celulele canceroase activează receptorul PD-1 prin liganzii PD-L1 sau PD-L2 de pe suprafața lor, împiedicând atacul celulelor T. Tislelizumabul blochează această interacțiune, dezactivează semnalul „stop” al celulelor T și permite din nou celulelor imunitare să recunoască și să distrugă celulele tumorale.

Astfel se împiedică multiplicarea celulelor canceroase fără a fi observate de sistemul imunitar, iar apărarea naturală a organismului devine mai eficientă împotriva tumorii.

Istoricul autorizărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 4 martie 2025: Tevimbra a fost autorizat în SUA în asociere cu chimioterapia pentru prima linie de tratament a carcinomului scuamos esofagian avansat.
• 27 decembrie 2024: Tevimbra a fost autorizat în SUA în asociere cu chimioterapia pentru prima linie de tratament a cancerelor gastrice și ale joncțiunii gastroesofagiene.
• 14 martie 2024: FDA a autorizat Tevimbra (tislelizumab-jsgr) pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat sau metastatic.
• 27 februarie 2024: A fost acceptată cererea de licență biologică depusă de BeiGene la FDA pentru Tevimbra (tislelizumab) în prima linie a cancerelor gastrice sau ale joncțiunii gastroesofagiene.
• 10 septembrie 2022: Novartis a anunțat că tislelizumabul a demonstrat eficacitate și tolerabilitate în cancerul hepatic avansat într-un studiu de fază III.
• 4 iunie 2021: Tislelizumabul, inhibitorul punctelor de control imun aflat în cercetare la Novartis, a atins obiectivul primar privind supraviețuirea globală într-un studiu pivotal de fază III în cancerul esofagian după tratament sistemic.
• 29 mai 2020: BeiGene a prezentat datele de fază 3 privind tislelizumabul asociat cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar scuamos fără celule mici avansat, în Programul Științific Virtual 2020 al Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO).
• 21 ianuarie 2020: BeiGene a anunțat că studiul clinic de fază 3 al anticorpului anti-PD-1 tislelizumab, în prima linie la pacienți cu cancer pulmonar scuamos fără celule mici, a atins obiectivul primar de supraviețuire fără progresie în analiza intermediară.

Autorizarea în Turcia

În Turcia, Tevimbra (tislelizumab) nu deține încă o autorizație acordată de Agenția Turcă pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (TİTCK) a Ministerului Sănătății din Republica Turcia.

Mecanismul rezistenței

Tislelizumabul este un anticorp anti-PD-1, astfel încât efectul său se bazează pe recunoașterea și distrugerea tumorii de către celulele imunitare. Unele tumori sau unii pacienți pot dezvolta însă în timp mecanisme de rezistență care reduc acest efect:

• Pierderea sau modificarea expresiei PD-L1/PD-L2: Reducând aceste proteine de pe suprafață, celulele tumorale pot împiedica recunoașterea lor de către celulele imunitare.
• Căi alternative de evadare imună: Micromediul tumoral poate reduce la tăcere răspunsul imun prin alte molecule supresoare (de exemplu CTLA-4, LAG-3, TIM-3).
• Creșterea celulelor imunosupresoare (Treg, MDSC) în tumoră: Reduce activitatea celulelor sistemului imunitar.
• Mutații genetice în afara țintei: Celulele tumorale pot dezvolta modificări genetice care împiedică recunoașterea imună.

Absorbție

• Tislelizumabul este administrat prin perfuzie intravenoasă, deci nu există absorbție intestinală în sensul clasic.
• Biodisponibilitatea de 100% este asigurată prin administrarea directă în sânge, pe cale venoasă.

Distribuție

• Tislelizumabul se distribuie în lichidele intravasculare și extravasculare ale corpului, ca un anticorp monoclonal IgG4 tipic.
• Volumul de distribuție este mic (raportat la aproximativ 5-8 L), deoarece rămâne în general în vase și țesuturile limfatice.

Metabolizare

• Spre deosebire de medicamentele cu molecule mici, tislelizumabul nu este metabolizat prin enzime hepatice precum CYP450.
• Ca alți anticorpi, este degradat intracelular pe cale lizozomală în aminoacizii săi.

Eliminare

• Fragmentele anticorpului rezultate prin metabolizare sunt eliminate din organism prin rinichi sau sistemul reticuloendotelial.
• Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 10-17 zile (poate varia cu doza, factorii pacientului și durata tratamentului).

Interval de dozare

• Tislelizumabul este utilizat de obicei în doză de 200 mg sau, pentru forma tislelizumab-jsgr, de 300 mg.
• Se administrează prin perfuzie intravenoasă, planificată de regulă la fiecare 3 săptămâni.
• Prima doză se administrează de obicei în 60 de minute; dacă este bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate mai rapid (de exemplu 30-60 min).

Carcinom scuamos esofagian: Tevimbra este indicat împreună cu chimioterapie care conține platină, ca tratament de primă linie la adulți cu carcinom scuamos esofagian (ESCC) nerezecabil sau metastatic, ale căror tumori sunt pozitive pentru PD-L1 (≥1). În acest grup, tislelizumabul se combină de obicei cu scheme pe bază de platină (de exemplu cisplatină sau carboplatină) și fluoropirimidine (de exemplu 5-FU). Scopul este reducerea încărcăturii tumorale și întărirea răspunsului imun. La unii pacienți poate fi administrat și în monoterapie, mai ales după progresie sub un alt tratament sistemic anterior.

Cancere gastrice și ale joncțiunii gastroesofagiene: Tevimbra este utilizat și în prima linie a cancerului gastric sau al joncțiunii dintre stomac și esofag (joncțiune gastroesofagiană). În acest grup, tislelizumabul este administrat de regulă cu protocoale chimioterapice pe bază de platină (cisplatină, oxaliplatină) și fluoropirimidine (5-FU, capecitabină). Scopul este creșterea capacității sistemului imunitar de a recunoaște și neutraliza celulele tumorale și susținerea efectului de micșorare tumorală al chimioterapiei.

Interacțiuni medicamentoase

• Riscul interacțiunilor medicamentoase clasice este scăzut: Tislelizumabul nu este metabolizat prin enzimele hepatice CYP450 ca medicamentele cu molecule mici. Prin urmare, nu se așteaptă o interacțiune farmacocinetică importantă cu medicamentele tipice inductoare sau inhibitoare enzimatice, precum rifampicina și ketoconazolul.
• Prudență cu alte tratamente care influențează sistemul imunitar: Efectul tislelizumabului se bazează pe activarea sistemului imunitar. De aceea, utilizarea concomitentă cu imunosupresoare puternice, precum corticosteroizi în doze mari sau alte imunosupresoare, poate reduce eficacitatea medicamentului. Corticosteroizii pot fi utilizați pe termen scurt pentru gestionarea urgentă a reacțiilor adverse, de exemplu cele mediate imun, dar utilizarea prelungită nu este recomandată.
• Asociere cu alte imunoterapii: În unele situații, tislelizumabul se asociază cu agenți anti-VEGF, precum bevacizumab, sau cu chimioterapie. Aceste asocieri pot crește răspunsul imun la nivel farmacodinamic ori modifica riscul reacțiilor adverse. De aceea, protocoalele de asociere trebuie planificate individual de medic.
• Interacțiunea cu vaccinurile: Vaccinurile vii nu sunt recomandate în timpul tratamentului cu tislelizumab. Deoarece sistemul imunitar este activat, vaccinurile vii pot provoca risc de infecții grave. Vaccinurile inactivate pot fi administrate la recomandarea medicului.

Situații care necesită atenție

• Reacții adverse imune: Deoarece tislelizumabul acționează prin activarea sistemului imunitar, reacțiile adverse mediate imun pot fi frecvente. Răspunsul imun poate provoca inflamație în plămâni (pneumonită), ficat (hepatită), intestine (colită), tiroidă (hipotiroidism sau hipertiroidism) ori alte glande endocrine (hipofizită). Aceste situații sunt controlate de obicei cu corticosteroizi sau imunosupresoare, însă diagnosticul și intervenția precoce sunt foarte importante.
• Reacții la perfuzie: În timpul perfuziei intravenoase pot apărea rar reacții alergice, frisoane, febră, cefalee sau erupții cutanate. De aceea, pacientul este observat atent la prima perfuzie. La nevoie se poate administra premedicație, de exemplu antihistaminic sau corticosteroid.
• Risc de infecție: Deși tislelizumabul nu este direct imunosupresor, prin modificarea funcționării sistemului imunitar poate crea predispoziție la infecții atipice. De aceea, supravegherea medicului este importantă dacă există o infecție activă în timpul tratamentului. În infecțiile grave, tratamentul poate fi oprit.
• Funcția hepatică și renală: Pot apărea creșteri ale enzimelor hepatice (AST, ALT) sau modificări ale testelor funcției renale. De aceea, funcția ficatului și a rinichilor trebuie urmărită prin analize periodice de sânge.
• Antecedente de boală autoimună: La persoanele cu boală autoimună activă gravă, precum lupus sau artrită reumatoidă, tislelizumabul trebuie utilizat cu prudență. Deoarece sistemul imunitar este deja hiperactiv, tratamentul poate declanșa noi exacerbări.
• Vaccinuri: Vaccinurile vii nu sunt recomandate în timpul tratamentului. Vaccinurile inactivate pot fi administrate cu acordul medicului. Vaccinurile antigripale sau antipneumococice planificate în timpul tratamentului sunt în general inactivate și, prin urmare, sigure.
• Sarcină și alăptare:  Siguranța tislelizumabului în sarcină nu a fost demonstrată. Persoanele care planifică o sarcină trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și o anumită perioadă după acesta. Nu este recomandat nici în timpul alăptării.

Reacții adverse

• Oboseală (25–35%)
• Lipsa poftei de mâncare (20–30%)
• Mâncărime (15–25%)
• Erupție cutanată (10–20%)
• Tulburări ale funcției tiroidiene (hipotiroidism sau hipertiroidism) (10–15%)
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT) (10–20%)
• Diaree (10–15%)
• Greață (10–15%)
• Dureri musculare și articulare (10–15%)
• Pneumonită (inflamație pulmonară) (3–5%)
• Colită (inflamație intestinală) (2–4%)
• Hepatită (2–4%)
• Inflamație endocrină (de exemplu hipofizită, insuficiență suprarenală) (1–3%)
• Reacții asociate perfuziei (1–2%)