تیسلیلیزوماب (Tevimbra) چیست؟ تأیید FDA، مجوز و بازپرداخت در ترکیه

• تأیید FDA: بله؛ نخستین تأیید: 14 مارس 2024، برای کارسینوم سلول سنگفرشی مریِ پیشرفته یا متاستاتیک
• نام تجاری: Tevimbra
• مادهٔ مؤثر: Tislelizumab-jsgr
• روش تجویز: انفوزیون وریدی
• ردهٔ دارویی: پادتن مونوکلونال ضد PD-1، مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی
• گروه: ایمنی‌درمانی / سرطان‌شناسی
• تولیدکننده: BeiGene، با همکاری Novartis در برخی مناطق
• وضعیت در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد. 
• سرطان‌های دارای تأیید: کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک, خط نخست سرطان معده و سرطان‌های محل اتصال معده و مری

تیسلیلیزوماب چیست و چگونه عمل می‌کند؟

Tevimbra داروی ایمنی‌درمانی برای تقویت پاسخ دفاعی دستگاه ایمنی علیه سلول‌های سرطانی است. مادهٔ مؤثر آن، تیسلیلیزوماب، پادتن مونوکلونال انسانی از گروه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی است و به‌ویژه برای درمان تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک توسعه یافته است.

سازوکار اثر چیست؟

تیسلیلیزوماب با اتصال به پروتئین PD-1، یا مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ 1، روی سلول‌های T دستگاه ایمنی اثر می‌کند. سلول‌های سرطانی با لیگاندهای سطحی PD-L1 یا PD-L2، گیرندهٔ PD-1 را فعال می‌کنند و مانع حملهٔ سلول T به خود می‌شوند. تیسلیلیزوماب با مهار این تعامل، پیام «توقف» سلول T را غیرفعال می‌کند و دوباره امکان شناسایی و نابودی سلول‌های تومور توسط سلول‌های ایمنی را فراهم می‌سازد.

به این ترتیب از تکثیر پنهان سلول‌های سرطانی از دید دستگاه ایمنی جلوگیری می‌شود و دفاع طبیعی بدن علیه تومور مؤثرتر می‌شود.

تاریخچهٔ تأیید FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده

• 4 مارس 2025: Tevimbra در ایالات متحده برای خط نخست کارسینوم سلول سنگفرشی پیشرفتهٔ مری، همراه با شیمی‌درمانی، تأیید شد.
• 27 دسامبر 2024: Tevimbra در ایالات متحده برای خط نخست سرطان معده و محل اتصال معده و مری، همراه با شیمی‌درمانی، تأیید شد.
• 14 مارس 2024: FDA، Tevimbra با نام تیسلیلیزوماب-jsgr را برای درمان کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک تأیید کرد.
• 27 فوریهٔ 2024: درخواست مجوز داروی زیستی BeiGene به FDA برای Tevimbra، تیسلیلیزوماب، در خط نخست سرطان معده یا محل اتصال معده و مری پذیرفته شد.
• 10 سپتامبر 2022: Novartis اعلام کرد تیسلیلیزوماب در مطالعهٔ فاز III، اثربخشی و تحمل‌پذیری در سرطان پیشرفتهٔ کبد نشان داده است.
• 4 ژوئن 2021: تیسلیلیزوماب، مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی در حال بررسی Novartis، در مطالعهٔ محوری فاز III پس از درمان سیستمیک سرطان مری، به هدف اصلی بقای کلی رسید.
• 29 مه 2020: BeiGene داده‌های فاز 3 مصرف تیسلیلیزوماب همراه شیمی‌درمانی را در سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک سنگفرشی پیشرفته، در برنامهٔ علمی مجازی ASCO، انجمن انکولوژی بالینی آمریکا، در سال 2020 ارائه کرد.
• 21 ژانویهٔ 2020: BeiGene اعلام کرد مطالعهٔ فاز 3 پادتن ضد PD-1 تیسلیلیزوماب برای خط نخست سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک سنگفرشی، در تحلیل موقت به هدف اصلی بقای بدون پیشرفت رسید.

مجوز در ترکیه

هنوز برای Tevimbra، تیسلیلیزوماب، در ترکیه مجوزی از سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) وابسته به وزارت بهداشت صادر نشده است.

سازوکار مقاومت

تیسلیلیزوماب پادتن ضد PD-1 است و اثر آن بر امکان شناسایی و نابودی تومور توسط سلول‌های ایمنی استوار است. اما برخی تومورها یا بیماران ممکن است با گذشت زمان سازوکارهای مقاومتی ایجاد کنند که این اثر را کاهش دهد:

• کاهش یا تغییر بیان PD-L1/PD-L2: سلول‌های تومور ممکن است با کاهش این پروتئین‌های سطحی، مانع شناسایی خود توسط سلول‌های ایمنی شوند.
• مسیرهای جایگزین گریز ایمنی: ریزمحیط تومور ممکن است با تولید مولکول‌های مهاری دیگر مانند CTLA-4، LAG-3 و TIM-3، پاسخ ایمنی را خاموش کند.
• افزایش سلول‌های مهارکنندهٔ ایمنی در تومور، مانند Treg و MDSC: فعالیت سلول‌های دستگاه ایمنی را کاهش می‌دهد.
• تغییرات ژنتیکی خارج از هدف: سلول‌های تومور می‌توانند تغییراتی ژنتیکی ایجاد کنند که مانع شناسایی ایمنی شود.

جذب

• تیسلیلیزوماب با انفوزیون وریدی داده می‌شود؛ بنابراین جذب روده‌ای به معنای معمول ندارد.
• فراهمی زیستی %100 است، چون دارو از راه ورید مستقیماً وارد خون می‌شود.

توزیع

• تیسلیلیزوماب مانند پادتن مونوکلونال معمول IgG4 در مایعات داخل و خارج عروقی بدن پخش می‌شود.
• حجم توزیع پایین است، حدود 5-8 L گزارش شده، زیرا عمدتاً در عروق و بافت لنفاوی می‌ماند.

متابولیسم

• برخلاف داروهای کوچک‌مولکول، تیسلیلیزوماب از طریق آنزیم‌های کبدی مانند CYP450 متابولیزه نمی‌شود.
• مانند دیگر پادتن‌ها، در مسیر لیزوزومی داخل سلول به اسیدهای آمینه تجزیه می‌شود.

دفع

• پس از متابولیسم، قطعات تجزیه‌شدهٔ پادتن از راه کلیه یا دستگاه رتیکولواندوتلیال از بدن دفع می‌شوند.
• میانگین نیمه‌عمر حذف حدود 10-17 روز است و با دوز، عوامل بیمار و مدت درمان تغییر می‌کند.

دامنهٔ دوز

• تیسلیلیزوماب معمولاً با دوز 200 mg یا برای شکل تیسلیلیزوماب-jsgr با دوز 300 mg استفاده می‌شود.
• به‌صورت انفوزیون وریدی تجویز و معمولاً هر 3 هفته برنامه‌ریزی می‌شود.
• دوز نخست معمولاً 60 دقیقه است؛ در صورت تحمل خوب، دوزهای بعدی می‌توانند کوتاه‌تر، مثلاً 30-60 دقیقه، باشند.

کارسینوم سلول سنگفرشی مری: Tevimbra همراه با شیمی‌درمانی حاوی پلاتین، برای خط نخست بزرگسالان دارای کارسینوم سلول سنگفرشی مری (ESCC) غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک با PD-L1 مثبت (≥1) در تومور، کاربرد دارد. در این گروه، تیسلیلیزوماب معمولاً با رژیم‌های مبتنی بر پلاتین، مانند سیس‌پلاتین یا کاربوپلاتین، و فلوروپیریمیدین، مانند 5-FU، ترکیب می‌شود. هدف کاهش بار تومور و تقویت پاسخ ایمنی است. در برخی بیماران نیز می‌توان آن را به‌تنهایی تجویز کرد، به‌ویژه در موارد پیشرفت پس از درمان سیستمیک قبلی.

سرطان معده و محل اتصال معده و مری: Tevimbra در خط نخست سرطان معده یا محل اتصال معده و مری نیز استفاده می‌شود. در این گروه، تیسلیلیزوماب معمولاً همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، مانند سیس‌پلاتین یا اکسالی‌پلاتین، و فلوروپیریمیدین، مانند 5-FU یا کاپسیتابین، داده می‌شود. هدف افزایش توان دستگاه ایمنی در شناسایی و بی‌اثر کردن سلول‌های تومور و کمک به اثر کوچک‌کنندهٔ تومور شیمی‌درمانی است.

تداخل‌های دارویی

• خطر تداخل معمول دارویی پایین است: تیسلیلیزوماب مانند داروهای کوچک‌مولکول از آنزیم‌های CYP450 کبد متابولیزه نمی‌شود. بنابراین تداخل فارماکوکینتیک برجسته با القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های معمول آنزیم، مانند ریفامپیسین یا کتوکونازول، انتظار نمی‌رود.
• احتیاط با دیگر درمان‌های مؤثر بر دستگاه ایمنی: اثر تیسلیلیزوماب بر فعال کردن دستگاه ایمنی استوار است. بنابراین مصرف هم‌زمان مهارکننده‌های قوی ایمنی، مانند کورتیکواستروئید با دوز بالا یا داروهای سرکوب ایمنی، ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. کورتیکواستروئیدها می‌توانند در شرایط فوری برای مدیریت عوارض، مانند عوارض ایمنی‌واسطه، کوتاه‌مدت استفاده شوند، اما مصرف طولانی‌مدت توصیه نمی‌شود.
• ترکیب با دیگر ایمنی‌درمانی‌ها: در برخی شرایط، تیسلیلیزوماب با داروهای ضد VEGF، مانند بواسیزوماب، یا شیمی‌درمانی ترکیب می‌شود. این ترکیب‌ها ممکن است از نظر فارماکودینامیک پاسخ ایمنی را تقویت یا خطر عوارض را تغییر دهند. بنابراین پروتکل ترکیبی باید اختصاصاً توسط پزشک برنامه‌ریزی شود.
• تداخل با واکسن‌ها: واکسن زنده هنگام درمان با تیسلیلیزوماب توصیه نمی‌شود. چون دستگاه ایمنی فعال می‌شود، واکسن زنده می‌تواند خطر عفونت جدی ایجاد کند. واکسن غیرفعال یا کشته‌شده را می‌توان با توصیهٔ پزشک دریافت کرد.

موارد نیازمند توجه

• عوارض مرتبط با ایمنی: چون تیسلیلیزوماب با فعال کردن دستگاه ایمنی عمل می‌کند، عوارض ایمنی‌واسطه ممکن است شایع باشند. پاسخ ایمنی می‌تواند در ریه پنومونیت، در کبد هپاتیت، در روده کولیت، در تیروئید کم‌کاری یا پرکاری، یا در غدد دیگر هیپوفیزیت ایجاد کند. این موارد معمولاً با کورتیکواستروئید یا داروی سرکوب ایمنی کنترل می‌شوند، اما تشخیص و مداخلهٔ زودهنگام بسیار مهم است.
• واکنش‌های انفوزیون: هنگام انفوزیون وریدی ممکن است، هرچند نادر، حساسیت، لرز، تب، سردرد یا بثورات رخ دهد. بنابراین بیمار در انفوزیون نخست به‌دقت پایش می‌شود. در صورت نیاز می‌توان پیش‌دارو، مانند آنتی‌هیستامین یا کورتیکواستروئید، داد.
• خطر عفونت: اگرچه تیسلیلیزوماب مستقیماً سرکوب‌کنندهٔ ایمنی نیست، با تغییر عملکرد دستگاه ایمنی ممکن است استعداد عفونت‌های غیرمعمول ایجاد شود. بنابراین در عفونت فعال هنگام درمان، نظارت پزشک مهم است. در عفونت جدی می‌توان درمان را متوقف کرد.
• عملکرد کبد و کلیه: ممکن است افزایش آنزیم‌های کبدی AST و ALT یا اختلال آزمایش عملکرد کلیه دیده شود. بنابراین کبد و کلیه باید با آزمایش خون منظم پیگیری شوند.
• سابقهٔ بیماری خودایمنی: در افراد دارای بیماری خودایمنی فعال و جدی، مانند لوپوس یا آرتریت روماتوئید، تیسلیلیزوماب باید با احتیاط مصرف شود. چون دستگاه ایمنی از پیش بیش‌فعال است، درمان ممکن است شعله‌وری تازه ایجاد کند.
• واکسن‌ها: واکسن زنده هنگام درمان توصیه نمی‌شود. واکسن غیرفعال یا کشته‌شده را می‌توان با تأیید پزشک دریافت کرد. واکسن آنفلوانزا یا پنومونیِ برنامه‌ریزی‌شده حین درمان معمولاً غیرفعال است و از این رو ایمن است.
• بارداری و شیردهی:  ایمنی تیسلیلیزوماب در بارداری اثبات نشده است. افراد برنامه‌ریز بارداری باید هنگام درمان و مدتی پس از آن از روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند. در شیردهی نیز توصیه نمی‌شود.

عوارض

• خستگی (%25–35)
• بی‌اشتهایی (%20–30)
• خارش (%15–25)
• بثورات (%10–20)
• اختلال تیروئید، کم‌کاری یا پرکاری (%10–15)
• افزایش آنزیم‌های کبدی AST/ALT (%10–20)
• اسهال (%10–15)
• تهوع (%10–15)
• درد عضله و مفصل (%10–15)
• پنومونیت، التهاب ریه (%3–5)
• کولیت، التهاب روده (%2–4)
• هپاتیت (%2–4)
• التهاب غدد درون‌ریز، مانند هیپوفیزیت یا نارسایی فوق‌کلیه (%1–3)
• واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (%1–2)