Tislelizumab (Tevimbra) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 14 mart 2024 – irəliləmiş/metastatik qida borusu yastıhüceyrəli karsinoması üçün)
• Ticarət adı: Tevimbra
• Təsiredici maddə: Tislelizumab-jsgr
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya (damar yolu ilə)
• Sinfi: Anti-PD-1 monoklonal anticisim (immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru)
• Kateqoriya: İmmunoterapiya / onkologiya
• İstehsalçı: BeiGene (bəzi bölgələrdə Novartis ilə əməkdaşlıq var)
• Türkiyədə təminatı: Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib. 
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: İrəliləmiş/metastatik qida borusu yastıhüceyrəli karsinoması, Mədə xərçəngində (qastrik karsinoma), qastroezofageal birləşmə xərçənglərində birinci xətt

Tislelizumab nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Tevimbra immun sistemin xərçəng hüceyrələrinə qarşı müdafiə cavabını gücləndirmək üçün istifadə olunan immunoterapiya dərmanıdır. Təsiredici maddəsi tislelizumab insan mənşəli monoklonal anticisimdir və immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları sinfinə aiddir. Xüsusilə irəliləmiş və ya metastatik solid şişlərin müalicəsi üçün hazırlanmışdır.

Təsir mexanizmi necədir?

Tislelizumab immun sistemin T hüceyrələrindəki PD-1 (Programmed Death-1) adlı zülala bağlanaraq təsir edir. Normalda xərçəng hüceyrələri səthlərindəki PD-L1 və ya PD-L2 liqandları ilə PD-1 reseptorunu aktivləşdirib T hüceyrələrinin hücumuna mane olur. Tislelizumab bu qarşılıqlı təsiri bloklayaraq T hüceyrələrinin “dayan” siqnalını söndürür və immun hüceyrələrin şiş hüceyrələrini yenidən tanıyıb məhv etməsinə imkan yaradır.

Beləliklə, xərçəng hüceyrələrinin immun sistemdən yayınaraq çoxalmasının qarşısı alınır və orqanizmin təbii müdafiəsi şişə qarşı daha effektiv olur.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

• 4 mart 2025: Tevimbra irəliləmiş qida borusu yastıhüceyrəli karsinomasının birinci xətt müalicəsində kimyaterapiya ilə kombinasiya üçün ABŞ-da təsdiqləndi.
• 27 dekabr 2024: Tevimbra mədə və qastroezofageal birləşmə xərçənglərinin birinci xətt müalicəsində kimyaterapiya ilə kombinasiya üçün ABŞ-da təsdiqləndi.
• 14 mart 2024: FDA irəliləmiş və ya metastatik qida borusu yastıhüceyrəli karsinomasının müalicəsi üçün Tevimbra-nı (tislelizumab-jsgr) təsdiqlədi.
• 27 fevral 2024: BeiGene-in Tevimbra (tislelizumab) üçün mədə və ya qastroezofageal birləşmə xərçənglərinin birinci xətt müalicəsi üzrə FDA-ya təqdim etdiyi bioloji lisenziya müraciəti qəbul edildi.
• 10 sentyabr 2022: Novartis tislelizumabın III faza tədqiqatında irəliləmiş qaraciyər xərçəngində effektivlik və dözümlülük göstərdiyini elan etdi.
• 4 iyun 2021: Novartis-in tədqiqat mərhələsindəki nəzarət nöqtəsi inhibitoru tislelizumab qida borusu xərçəngində sistemik müalicədən sonra aparılan əsas III faza tədqiqatında ümumi sağqalım üzrə birincili məqsədə çatdı.
• 29 may 2020: BeiGene irəliləmiş yastıhüceyrəli qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində tislelizumabın kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsinə dair 3-cü faza məlumatlarını 2020 Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyətinin (ASCO) Virtual Elmi Proqramında təqdim etdi.
• 21 yanvar 2020: BeiGene birinci xətt yastıhüceyrəli qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində anti-PD-1 anticismi tislelizumabın 3-cü faza tədqiqatının aralıq təhlildə proqressiyasız sağqalım üzrə birincili məqsədə çatdığını elan etdi.

Türkiyədə qeydiyyat

Türkiyədə Tevimbra (tislelizumab) üçün hələ Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyinin Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunun (TİTCK) verdiyi qeydiyyat yoxdur.

Rezistentlik mexanizmi

Tislelizumab anti-PD-1 anticismidir; təsiri immun hüceyrələrin şişi tanıyıb məhv etməsinə əsaslanır. Lakin bəzi şişlər və ya xəstələr zamanla bu təsiri azaldan rezistentlik mexanizmləri yarada bilər:

• PD-L1/PD-L2 ifadəsinin itirilməsi və ya dəyişməsi: Şiş hüceyrələri səthlərində bu zülalları azaldaraq immun hüceyrələrin onları tanımasına mane ola bilər.
• Alternativ immun yayınma yolları: Şiş mikromühiti digər basqılayıcı molekullar (məsələn, CTLA-4, LAG-3, TIM-3) yaradaraq immun cavabı zəiflədə bilər.
• Şişdə immunosupressiv hüceyrələrin (Treg, MDSC) artması: İmmun hüceyrələrin aktivliyini azaldır.
• Hədəfdən kənar genetik mutasiyalar: Şiş hüceyrələri immun tanınmaya mane olan genetik dəyişikliklər yarada bilər.

Sorulma

• Tislelizumab venadaxili infuziya ilə verildiyindən klassik mənada bağırsaqdan sorulması yoxdur.
• Birbaşa damardan qana verildiyinə görə dərmanın bioloji mənimsənilməsi %100-dür.

Paylanma

• Tislelizumab tipik IgG4 monoklonal anticisim kimi damardaxili və damardan kənar mayelərdə paylanır.
• Paylanma həcmi aşağıdır (təxminən 5-8 L bildirilmişdir), çünki əsasən damardaxili və limfa toxumalarında qalır.

Metabolizm

• Kiçik molekullu dərmanlardan fərqli olaraq tislelizumab qaraciyər fermentləri (məsələn, CYP450) vasitəsilə metabolizə olunmur.
• Digər anticisimlər kimi hüceyrədaxili lizosomal yolla amin turşularına parçalanır.

Xaricolma

• Metabolizmdən sonra parçalanmış anticisim hissələri böyrəklər və ya retikuloendotelial sistem vasitəsilə xaric olunur.
• Orta eliminasiya yarımxaricolma dövrü təxminən 10-17 gündür (doza, xəstə amilləri və müalicə müddətinə görə dəyişə bilər).

Dozalama aralığı

• Tislelizumab adətən 200 mg, tislelizumab-jsgr forması üçün isə 300 mg dozada istifadə olunur.
• Venadaxili infuziya ilə verilir. Tətbiq adətən hər 3 həftədən bir planlaşdırılır.
• İlk doza adətən 60 dəqiqə, yaxşı qəbul edilərsə sonrakılar daha qısa müddətdə (məsələn, 30-60 dəqiqə) verilə bilər.

Qida borusu yastıhüceyrəli karsinoması: Tevimbra platin tərkibli kimyaterapiya ilə birlikdə, şişində PD-L1 (≥1) pozitiv olan, cərrahi çıxarılması mümkün olmayan və ya metastatik qida borusu yastıhüceyrəli karsinoması (ESCC) olan böyüklərdə birinci xətt üçün göstərişdir. Bu qrupda tislelizumab adətən platin (məsələn, sisplatin və ya karboplatin) və flüoropirimidin (məsələn, 5-FU) əsaslı kimyaterapiya ilə birləşdirilir. Məqsəd şiş yükünü azaltmaq və immun cavabı gücləndirməkdir. Bəzilərində monoterapiya da mümkündür; xüsusilə əvvəl başqa sistemik müalicə almış və xəstəliyi irəliləmiş hallarda tək verilə bilər.

Mədə və qastroezofageal birləşmə xərçəngləri: Tevimbra mədə və ya mədə–qida borusu birləşməsi (qastroezofageal birləşmə) xərçənglərinin birinci xətt müalicəsində də istifadə olunur. Bu qrupda tislelizumab adətən platin (sisplatin, oksaliplatin) və flüoropirimidin (5-FU, kapesitabin) əsaslı kimyaterapiya ilə verilir. Məqsəd immun sistemin şiş hüceyrələrini tanıyıb zərərsizləşdirmək potensialını artırmaq və kimyaterapiyanın şişi kiçildən təsirini dəstəkləməkdir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Klassik dərman qarşılıqlı təsiri riski aşağıdır: Tislelizumab kiçik molekullu dərmanlar kimi qaraciyərin CYP450 fermentləri ilə metabolizə olunmur. Buna görə tipik ferment induktorları və ya inhibitorları (məsələn, rifampisin, ketokonazol) ilə aydın farmakokinetik qarşılıqlı təsir gözlənilmir.
• İmmun sistemə təsir edən digər müalicələrlə ehtiyatlı olmaq: Tislelizumab immun sistemin aktivləşdirilməsinə əsaslanır. Buna görə güclü immunosupressantlarla (məsələn, yüksək dozalı kortikosteroidlər və ya immunosupressiv preparatlar) eyni vaxtda istifadə effektivliyi azalda bilər. Kortikosteroidlər təcili hallarda yan təsirlərin idarə olunması üçün (məsələn, immun mənşəli yan təsirlərdə) qısa müddət istifadə edilə bilər, lakin uzunmüddətli istifadə tövsiyə olunmur.
• Digər immunoterapiyalarla kombinasiya: Bəzi hallarda tislelizumab anti-VEGF preparatları (məsələn, bevasizumab) və ya kimyaterapiya ilə birləşdirilir. Bu kombinasiyalar farmakodinamik səviyyədə immun cavabı artıra və ya yan təsir riskini dəyişə bilər. Buna görə protokollar həkim tərəfindən xüsusi planlaşdırılmalıdır.
• Peyvəndlərlə qarşılıqlı təsir: Tislelizumab zamanı canlı peyvəndlər tövsiyə olunmur. İmmun sistem aktivləşdiyindən canlı peyvəndlər ciddi infeksiya riski yarada bilər. İnaktivləşdirilmiş (ölü) peyvəndlər həkim tövsiyəsi ilə vurula bilər.

Diqqət tələb edən vəziyyətlər

• İmmun sistemlə əlaqəli yan təsirlər: Tislelizumab immun sistemi aktivləşdirərək təsir etdiyinə görə immun mənşəli yan təsirlər tez-tez yarana bilər. İmmun cavab nəticəsində ağciyərlərdə (pnevmonit), qaraciyərdə (hepatit), bağırsaqlarda (kolit), qalxanabənzər vəzidə (hipo- və ya hipertireoz) və ya digər endokrin vəzilərdə (hipofizit) iltihab yarana bilər. Bu hallar adətən kortikosteroid və ya immunosupressantlarla nəzarətə alınır, lakin erkən diaqnoz və müdaxilə çox vacibdir.
• İnfuziya reaksiyaları: Venadaxili infuziya zamanı nadir də olsa allergik reaksiya, titrəmə, qızdırma, baş ağrısı və ya səpgi yarana bilər. Buna görə ilk infuziyada xəstə diqqətlə izlənir. Lazım gəldikdə premedikasiya (məsələn, antihistamin və ya kortikosteroid) verilə bilər.
• İnfeksiya riski: Tislelizumab birbaşa immunosupressant olmasa da, immun sistemin fəaliyyətini dəyişdirdiyi üçün atipik infeksiyalara meyil yarana bilər. Buna görə aktiv infeksiya varsa müalicə boyu həkim nəzarəti vacibdir. Ciddi infeksiyada müalicə dayandırıla bilər.
• Qaraciyər və böyrək funksiyaları: Qaraciyər fermentlərinin (AST, ALT) yüksəlməsi və ya böyrək funksional testlərində pozuntu müşahidə oluna bilər. Buna görə müntəzəm qan analizləri ilə qaraciyər və böyrək funksiyaları izlənməlidir.
• Autoimmun xəstəlik tarixçəsi: Ciddi aktiv autoimmun xəstəliyi olanlarda (məsələn, lupus, revmatoid artrit) tislelizumab ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Bu xəstələrdə immun sistem onsuz da həddən artıq aktiv olduğundan müalicə yeni alovlanmaları tətikləyə bilər.
• Peyvəndlər: Müalicə zamanı canlı peyvəndlər tövsiyə edilmir. İnaktivləşdirilmiş (ölü) peyvəndlər həkimin razılığı ilə vurula bilər. Planlaşdırılan qrip və ya pnevmoniya peyvəndləri adətən inaktivləşdirilmiş olduğundan təhlükəsizdir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma:  Tislelizumabın hamiləlikdə təhlükəsizliyi sübut edilməyib. Hamiləlik planlaşdıranlar müalicə zamanı və sonrasında müəyyən müddət effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidir. Ana südü ilə qidalandırma dövründə də tövsiyə edilmir.

Yan təsirlər

• Yorğunluq (%25–35)
• İştahasızlıq (%20–30)
• Qaşınma (%15–25)
• Səpgi (%10–20)
• Qalxanabənzər vəzi funksiyasının pozulması (hipotireoz və ya hipertireoz) (%10–15)
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT artımı) (%10–20)
• İshal (%10–15)
• Ürəkbulanma (%10–15)
• Əzələ-oynaq ağrıları (%10–15)
• Pnevmonit (ağciyər iltihabı) (%3–5)
• Kolit (bağırsaq iltihabı) (%2–4)
• Hepatit (%2–4)
• Endokrin vəzilərin iltihabı (məsələn, hipofizit, adrenal çatışmazlıq) (%1–3)
• İnfuziya ilə əlaqəli reaksiyalar (%1–2)