რა არის ტისლელიზუმაბი (Tevimbra)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ — პირველი დამტკიცების თარიღი: 14 მარტი 2024; საყლაპავის შორსწასული/მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომისთვის
• სავაჭრო სახელი: Tevimbra
• აქტიური ნივთიერება: Tislelizumab-jsgr
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია — ვენაში
• კლასი: Anti-PD-1 მონოკლონური ანტისხეული — იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: იმუნოთერაპია / ონკოლოგია
• მწარმოებელი: BeiGene — ზოგ რეგიონში თანამშრომლობს Novartis-თან
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის. 
• კიბოს დამტკიცებული ჩვენებები: საყლაპავის შორსწასული/მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა, კუჭის კიბოს — გასტრიკული კარცინომის — და გასტროეზოფაგური შეერთების კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობა

რა არის ტისლელიზუმაბი და როგორ მოქმედებს?

Tevimbra იმუნოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც იმუნური სისტემის კიბოს უჯრედების საწინააღმდეგო თავდაცვითი პასუხის გასაძლიერებლად გამოიყენება. მისი აქტიური ნივთიერება, ტისლელიზუმაბი, ადამიანის წარმოშობის მონოკლონური ანტისხეულია და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორთა კლასს მიეკუთვნება. ის განსაკუთრებით შორსწასული ან მეტასტაზური მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ შეიქმნა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ტისლელიზუმაბი მოქმედებს T უჯრედებზე არსებული PD-1 (Programmed Death-1) ცილის შეკავშირებით. ჩვეულებრივ, კიბოს უჯრედები ზედაპირული PD-L1 ან PD-L2 ლიგანდებით PD-1 რეცეპტორს ააქტიურებს და T უჯრედების შეტევას აფერხებს. ტისლელიზუმაბი ამ ურთიერთქმედებას ბლოკავს, T უჯრედების „შეჩერების“ სიგნალს აუქმებს და იმუნურ უჯრედებს სიმსივნური უჯრედების ამოცნობისა და განადგურების შესაძლებლობას უბრუნებს.

ასე ფერხდება კიბოს უჯრედების იმუნური სისტემისთვის შეუმჩნეველი გამრავლება და ორგანიზმის ბუნებრივი დაცვა სიმსივნის წინააღმდეგ უფრო ეფექტიანი ხდება.

FDA-ის — აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის — დამტკიცების ისტორია

• 4 მარტი 2025: აშშ-ში Tevimbra ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში დამტკიცდა საყლაპავის შორსწასული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის პირველი ხაზის მკურნალობისთვის.
• 27 დეკემბერი 2024: აშშ-ში Tevimbra ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში დამტკიცდა კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისთვის.
• 14 მარტი 2024: FDA-მ Tevimbra (tislelizumab-jsgr) საყლაპავის შორსწასული ან მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 27 თებერვალი 2024: FDA-მ განსახილველად მიიღო BeiGene-ის ბიოლოგიური ლიცენზიის განაცხადი Tevimbra-სთვის (ტისლელიზუმაბი), კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაზე.
• 10 სექტემბერი 2022: Novartis-მა განაცხადა, რომ ტისლელიზუმაბმა ფაზა III-ის კვლევაში ღვიძლის შორსწასული კიბოს დროს ეფექტიანობა და ამტანობა აჩვენა.
• 4 ივნისი 2021: Novartis-ის საკვლევმა საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორმა ტისლელიზუმაბმა საყლაპავის კიბოსთვის სისტემური მკურნალობის შემდეგ ჩატარებულ ძირითად ფაზა III-ის კვლევაში საერთო გადარჩენის პირველადი მიზანი შეასრულა.
• 29 მაისი 2020: BeiGene-მა 2020 წლის ამერიკის კლინიკური ონკოლოგიის საზოგადოების (ASCO) ვირტუალურ სამეცნიერო პროგრამაზე წარადგინა ფაზა 3-ის მონაცემები ტისლელიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციაზე ფილტვის შორსწასული ბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში.
• 21 იანვარი 2020: BeiGene-მა განაცხადა, რომ ფილტვის ბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში anti-PD-1 ანტისხეულ ტისლელიზუმაბის ფაზა 3-ის კვლევის შუალედურმა ანალიზმა პროგრესირების გარეშე გადარჩენის პირველადი მიზანი შეასრულა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში Tevimbra-ს (ტისლელიზუმაბი) ჯერ არ აქვს თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს წამლებისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ გაცემული რეგისტრაცია.

რეზისტენტობის მექანიზმი

ტისლელიზუმაბი anti-PD-1 ანტისხეულია; მისი მოქმედება იმუნური უჯრედებისთვის სიმსივნის ამოცნობისა და განადგურების შესაძლებლობის მიცემას ეფუძნება. თუმცა ზოგ სიმსივნესა თუ პაციენტში დროთა განმავლობაში შეიძლება განვითარდეს მოქმედების შემასუსტებელი რეზისტენტობის მექანიზმები:

• PD-L1/PD-L2 ექსპრესიის დაკარგვა ან ცვლილება: სიმსივნურ უჯრედებს ამ ზედაპირული ცილების შემცირებით შეიძლება იმუნური უჯრედების მიერ მათი ამოცნობის შეფერხება შეეძლოს.
• იმუნური პასუხისგან თავის არიდების ალტერნატიული გზები: სიმსივნის მიკროგარემომ სხვა დამთრგუნველი მოლეკულების — მაგალითად CTLA-4, LAG-3 და TIM-3 — წარმოქმნით შეიძლება იმუნური პასუხი ჩაახშოს.
• სიმსივნეში იმუნოდამთრგუნველი უჯრედების — Treg, MDSC — ზრდა: ამცირებს იმუნური სისტემის უჯრედების აქტივობას.
• სამიზნის გარეთ გენეტიკური მუტაციები: სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება იმუნური ამოცნობის შემაფერხებელი გენეტიკური ცვლილებები განივითაროს.

შეწოვა

• ტისლელიზუმაბი ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ კლასიკური გაგებით ნაწლავიდან შეწოვა არ ხდება.
• პრეპარატის 100%-იანი ბიოშეღწევადობა უშუალოდ სისხლში ვენური შეყვანით მიიღწევა.

განაწილება

• ტისლელიზუმაბი ტიპური IgG4 მონოკლონური ანტისხეულის მსგავსად ორგანიზმის სისხლძარღვშიდა და სისხლძარღვგარეთა სითხეებში ნაწილდება.
• განაწილების მოცულობა დაბალია — დაახლოებით 5-8 L — რადგან უმეტესად სისხლძარღვებსა და ლიმფურ ქსოვილებში რჩება.

მეტაბოლიზმი

• მცირე მოლეკულური წამლებისგან განსხვავებით, ტისლელიზუმაბი ღვიძლის ფერმენტებით, მაგალითად CYP450-ით, არ მეტაბოლიზდება.
• სხვა ანტისხეულების მსგავსად, უჯრედშიდა ლიზოსომური გზით ამინომჟავებად იშლება.

გამოყოფა

• მეტაბოლიზმის შედეგად დაშლილი ანტისხეულის ფრაგმენტები ორგანიზმიდან თირკმლების ან რეტიკულოენდოთელური სისტემის მეშვეობით გამოიყოფა.
• ელიმინაციის საშუალო ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 10-17 დღეა; შეიძლება განსხვავდებოდეს დოზის, პაციენტის ფაქტორებისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის მიხედვით.

დოზირების ინტერვალი

• ტისლელიზუმაბი ჩვეულებრივ გამოიყენება 200 mg დოზით, ხოლო tislelizumab-jsgr ფორმისთვის — 300 mg დოზით.
• შეჰყავთ ინტრავენური ინფუზიით. შეყვანა ჩვეულებრივ ყოველ 3 კვირაში იგეგმება.
• პირველი დოზა ჩვეულებრივ 60 წუთში შეჰყავთ; კარგი ამტანობისას შემდეგი დოზების შეყვანა შეიძლება უფრო მოკლე დროში, მაგალითად 30-60 წუთში.

საყლაპავის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა: Tevimbra პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად ნაჩვენებია საყლაპავის არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (ESCC) პირველი ხაზის მკურნალობისთვის მოზრდილებში, რომელთა სიმსივნე PD-L1-დადებითია (≥1). ამ ჯგუფში ტისლელიზუმაბი ჩვეულებრივ პლატინაზე — მაგალითად ცისპლატინზე ან კარბოპლატინზე — და ფტორპირიმიდინზე — მაგალითად 5-FU-ზე — დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიის სქემებს ერწყმის. მიზანია სიმსივნური ტვირთის შემცირება და იმუნური პასუხის გაძლიერება. ზოგ პაციენტში მონოთერაპიაც შესაძლებელია, განსაკუთრებით მაშინ, თუ სხვა სისტემური მკურნალობა უკვე ჩატარდა და დაავადება პროგრესირდა.

კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების კიბო: Tevimbra კუჭის ან კუჭ-საყლაპავის შეერთების — გასტროეზოფაგური შეერთების — კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაშიც გამოიყენება. ამ ჯგუფში ტისლელიზუმაბს ჩვეულებრივ პლატინაზე — ცისპლატინი, ოქსალიპლატინი — და ფტორპირიმიდინზე — 5-FU, კაპეციტაბინი — დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთად იყენებენ. მიზანია იმუნური სისტემის მიერ სიმსივნური უჯრედების ამოცნობისა და გაუვნებელყოფის გაძლიერება და ქიმიოთერაპიის სიმსივნის შემამცირებელი ეფექტის მხარდაჭერა.

წამალთშორისი ურთიერთქმედება

• კლასიკური წამალთშორისი ურთიერთქმედების რისკი დაბალია: ტისლელიზუმაბი მცირე მოლეკულური პრეპარატების მსგავსად ღვიძლის CYP450 ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება. ამიტომ ფერმენტის ტიპურ ინდუქტორებთან ან ინჰიბიტორებთან, მაგალითად რიფამპიცინთან ან კეტოკონაზოლთან, მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის.
• სიფრთხილე იმუნურ სისტემაზე მოქმედ სხვა მკურნალობასთან: ტისლელიზუმაბის მოქმედება იმუნური სისტემის გააქტიურებას ეფუძნება. ამიტომ ძლიერ იმუნოდამთრგუნველებთან — მაგალითად მაღალი დოზის კორტიკოსტეროიდებთან ან იმუნოსუპრესანტებთან — ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება მისი ეფექტიანობა შეამციროს. გადაუდებელ შემთხვევებში გვერდითი მოვლენების, მაგალითად იმუნური მექანიზმით გამოწვეული რეაქციების, სამართავად კორტიკოსტეროიდები შეიძლება ხანმოკლედ გამოიყენებოდეს, თუმცა ხანგრძლივი გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
• კომბინაცია სხვა იმუნოთერაპიასთან: ზოგ შემთხვევაში ტისლელიზუმაბი anti-VEGF საშუალებებთან, მაგალითად ბევაციზუმაბთან, ან ქიმიოთერაპიასთან ერთიანდება. ასეთმა კომბინაციებმა ფარმაკოდინამიკურ დონეზე შეიძლება იმუნური პასუხი გააძლიეროს ან გვერდითი მოვლენების რისკი შეცვალოს. ამიტომ კომბინირებული პროტოკოლები ექიმმა ინდივიდუალურად უნდა დაგეგმოს.
• ურთიერთქმედება ვაქცინებთან: ტისლელიზუმაბით მკურნალობის დროს ცოცხალი ვაქცინები რეკომენდებული არ არის. იმუნური სისტემის გააქტიურების გამო ცოცხალმა ვაქცინებმა შეიძლება სერიოზული ინფექციის რისკი შექმნას. ინაქტივირებული — მკვდარი — ვაქცინები ექიმის რეკომენდაციით შეიძლება გაკეთდეს.

მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

• იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები: ტისლელიზუმაბი იმუნური სისტემის გააქტიურებით მოქმედებს, ამიტომ იმუნური მექანიზმით გამოწვეული გვერდითი მოვლენები შეიძლება ხშირი იყოს. იმუნურ პასუხს შეიძლება მოჰყვეს ფილტვების ანთება — პნევმონიტი, ღვიძლის — ჰეპატიტი, ნაწლავების — კოლიტი, ფარისებრი ჯირკვლის — ჰიპო- ან ჰიპერთირეოზი — ან სხვა ენდოკრინული ჯირკვლების ანთება, მაგალითად ჰიპოფიზიტი. ეს მდგომარეობები ჩვეულებრივ კორტიკოსტეროიდებით ან იმუნოსუპრესიული წამლებით კონტროლდება, თუმცა ადრეული დიაგნოზი და ჩარევა ძალიან მნიშვნელოვანია.
• ინფუზიური რეაქციები: ინტრავენური ინფუზიისას იშვიათად შეიძლება განვითარდეს ალერგიული რეაქცია, შემცივნება, ცხელება, თავის ტკივილი ან გამონაყარი. ამიტომ პირველი ინფუზიის დროს პაციენტს ყურადღებით აკვირდებიან. საჭიროებისას შეიძლება პრემედიკაცია, მაგალითად ანტიჰისტამინური პრეპარატი ან კორტიკოსტეროიდი, დაინიშნოს.
• ინფექციის რისკი: ტისლელიზუმაბი პირდაპირ იმუნოსუპრესანტი არ არის, თუმცა იმუნური სისტემის მუშაობის შეცვლის გამო შეიძლება ატიპური ინფექციებისადმი მიდრეკილება განვითარდეს. ამიტომ მკურნალობის პერიოდში აქტიური ინფექციისას ექიმის მეთვალყურეობა მნიშვნელოვანია. მძიმე ინფექციის შემთხვევაში მკურნალობა შეიძლება შეჩერდეს.
• ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქცია: შეიძლება ღვიძლის ფერმენტების — AST, ALT — მატება ან თირკმლის ფუნქციური ტესტების გაუარესება გამოვლინდეს. ამიტომ ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქცია სისხლის რეგულარული ანალიზებით უნდა გაკონტროლდეს.
• აუტოიმუნური დაავადების ისტორია: მძიმე აქტიური აუტოიმუნური დაავადების — მაგალითად მგლურას ან რევმატოიდული ართრიტის — მქონე პირებში ტისლელიზუმაბი სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს. მათი იმუნური სისტემა უკვე ზედმეტად აქტიურია და მკურნალობამ ახალი გამწვავებები შეიძლება გამოიწვიოს.
• ვაქცინები: მკურნალობის დროს ცოცხალი ვაქცინები რეკომენდებული არ არის. ინაქტივირებული — მკვდარი — ვაქცინები ექიმის თანხმობით შეიძლება გაკეთდეს. მკურნალობისას დაგეგმილი გრიპისა და პნევმონიის ვაქცინები ჩვეულებრივ ინაქტივირებულია და ამიტომ უსაფრთხოა.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება:  ორსულობისას ტისლელიზუმაბის უსაფრთხოება დადასტურებული არ არის. ორსულობის დამგეგმავმა პირებმა მკურნალობისას და მისი დასრულების შემდეგ გარკვეული პერიოდის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვების პერიოდშიც რეკომენდებული არ არის.

გვერდითი მოვლენები

• დაღლილობა (25–35%)
• მადის დაკარგვა (20–30%)
• ქავილი (15–25%)
• გამონაყარი (10–20%)
• ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევები — ჰიპო- ან ჰიპერთირეოზი (10–15%)
• ღვიძლის ფერმენტების მატება — AST/ALT-ის ზრდა (10–20%)
• დიარეა (10–15%)
• გულისრევა (10–15%)
• კუნთებისა და სახსრების ტკივილი (10–15%)
• პნევმონიტი — ფილტვის ანთება (3–5%)
• კოლიტი — ნაწლავის ანთება (2–4%)
• ჰეპატიტი (2–4%)
• ენდოკრინული ჯირკვლების ანთება — მაგალითად ჰიპოფიზიტი, თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა (1–3%)
• ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (1–2%)