Eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Rektumkrebs ohne Operation: HER2-gerichtete Therapie

Der hohe Preis der Rektumkrebsoperation

Mehr als ein Drittel der Patienten mit einer Rektumkrebsdiagnose benötigt eine totale mesorektale Exzision, um den Tumor vollständig zu entfernen. Dieses Verfahren ist onkologisch wirksam, hat jedoch sehr hohe körperliche und psychosoziale Kosten.

HER2-Amplifikation: eine kleine, aber wichtige Untergruppe bei Rektumkrebs

Eine HER2-Amplifikation ist bei kolorektalen Karzinomen relativ selten — sie tritt in der Gesamtpopulation bei %1-5 und bei metastasiert erkrankten Patienten mit RAS-Wildtyp bei etwa %5 auf. Diese kleine Untergruppe weist jedoch klinisch wichtige Merkmale auf. Wie Dr. Foote vom MSK betonte, können HER2-getriebene Rektumtumoren ein besonders aggressives Verhaltensmuster zeigen und sich in Bereiche wie Gehirn und Knochen ausbreiten, die bei Rektumkrebs üblicherweise nicht betroffen sind. Daher ist HER2 ein vielversprechender Kandidat sowohl als prognostischer als auch als prädiktiver Biomarker.

Studiendesign: zweistufige Induktion

Die prospektive, einarmige Phase 2 Studie von Foote und seinem Team beruht auf einer zweistufigen Induktion, bei der die HER2-gerichtete Therapie zunächst allein und anschließend in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt wird:

Patienten, die kein cCR erreichten, wurden einer standardmäßigen Radiochemotherapie oder Operation zugeführt. Der durchdachte Aspekt dieses Designs besteht darin, vorausschauend diejenigen Patienten auswählen zu können, die eine Operation vollständig vermeiden können — gleichzeitig bleiben für Patienten ohne Ansprechen die Standardtherapien erhalten.

Beeindruckende Ergebnisse: %50 klinisches Komplettansprechen

Die Studienpopulation wies Hochrisikomerkmale auf: %70 hatten Lymphknotenbefall, die Tumoren waren groß und lagen nahe am Schließmuskel — bei einem herkömmlichen Ansatz hätte die große Mehrheit der Patienten daher eine umfangreiche Rektumoperation benötigt. Die unter diesen Bedingungen erzielten Ansprechraten sind besonders bemerkenswert. Die frühe Ansprechrate von %78, die Foote als „viel höher als erwartet“ bezeichnete, beweist, dass die HER2-gerichtete Therapie selbst allein eine erhebliche Wirksamkeit gegen Rektumtumoren zeigt.

Wer sprach an? HER2 IHC 3+ und Genkopienzahl

Zu den interessantesten Befunden der Studie gehörte, dass klinische Komplettansprechen ausschließlich bei Patienten mit HER2 IHC 3+ Tumoren beobachtet wurden . Bei IHC 2+ Tumoren wurde dieses ausgeprägte Ansprechen auch bei nachgewiesener FISH-Amplifikation nicht erreicht. Zudem war die HER2-Genkopienzahl bei ansprechenden Patienten deutlich höher. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Intensität der HER2-Genamplifikation — nicht nur ihr Vorliegen — ein Prädiktor für das Therapieansprechen sein könnte.

Foote hob diese Beobachtung besonders hervor: „Die HER2-Genkopienzahl könnte ein robusterer Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens sein.“ Dies unterstützt die Vorstellung, dass die in der Onkologie meist in einer einzigen Kategorie als „HER2-positiv“ zusammengefasste Patientenpopulation eigentlich in zwei Unterkategorien aufgeteilt werden sollte: Tumoren mit starkem HER2-Antrieb (IHC 3+, hohe Genkopienzahl) und Tumoren mit schwacher HER2-Abhängigkeit (IHC 2+). Diese Unterscheidung könnte die Einschlusskriterien künftiger Studien prägen.

Nachbeobachtung: Rezidive, aber keine Operation nötig

Die Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtung von 26 Monaten sind sehr vielversprechend. Alle Patienten, die ein klinisches Komplettansprechen erreicht haben, leben weiterhin ohne metastasierte Erkrankung. Allerdings erlitten drei Patienten ein lokales Rezidiv — im Durchschnitt innerhalb von 4 Monaten. Der wichtige Befund dabei lautet: Alle drei Patienten mit einem Rezidiv wurden ohne Operation erfolgreich behandelt. Dabei kamen kleinere Eingriffe ähnlich einer Koloskopie oder Bestrahlung zum Einsatz. Selbst ein Rezidiv erwies sich somit nicht als Scheitern des „Watch-and-wait“-Ansatzes, sondern als früh erkennbarer und behandelbarer Zustand.

Sicherheitsprofil: beherrschbare Nebenwirkungen

Bei %90 der Studienpopulation wurden unerwünschte Ereignisse vom Grad 1 oder 2 beobachtet — fast alle Patienten erlebten also irgendeine Form von Nebenwirkung, die jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer und beherrschbar blieb. Ereignisse vom Grad 3 waren relativ selten und vorübergehend; am auffälligsten war ein Anstieg der Leberenzyme bei %30 der Patienten unter der HER2-Kombination. Es wurden keine Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet — es traten also keine lebensbedrohlichen oder tödlichen unerwünschten Ereignisse auf. Dieses Sicherheitsprofil deutet darauf hin, dass das kombinierte Regime in die klinische Routinepraxis übertragbar sein könnte.

Hintergrund: Warum wurden Trastuzumab + Tucatinib gewählt?

Die Evidenzgrundlage, auf die sich das MSK-Team beim Entwurf dieser Studie zu frühem Rektumkrebs stützte, war die bei metastasierter Erkrankung durchgeführte MOUNTAINEER-Studie. Diese Phase 2 Studie untersuchte Tucatinib + Trastuzumab bei Patienten mit chemotherapierefraktärem HER2+ metastasiertem kolorektalem Karzinom mit RAS-Wildtyp. Die Ergebnisse waren beeindruckend: eine bestätigte objektive Ansprechrate von %39,3, eine mediane Ansprechdauer von 15,2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 23,9 Monaten. Diese Ergebnisse führten 2023 zur beschleunigten FDA-Zulassung der Kombination.

Dr. Foote betont Folgendes: Die Hypothese, dass die beeindruckenden MOUNTAINEER-Daten bei fortgeschrittener Erkrankung bei einer Übertragung auf frühe Stadien noch stärkere Effekte zeigen könnten — insbesondere bevor der Tumor metastasiert hat — liefert eine überzeugende Begründung. In der Onkologie gilt schließlich die allgemeine Regel: Wenn eine Therapie im metastasierten Stadium wirkt, hat sie ein hohes Potenzial, im frühen Stadium noch besser zu wirken.

Organerhaltende Onkologie: ein wachsendes Gebiet

In der viel beachteten MSK-Studie von 2022 wurde bei allen 12 Patienten mit dMMR (defekter Mismatch-Reparatur) und lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs durch alleinige Immuntherapie mit Dostarlimab eine klinische Komplettansprechrate von %100 erreicht — kein Patient benötigte eine Operation. Dieses eindrucksvolle Ergebnis öffnete die Tür zu dem Paradigma, dass „bei bestimmten Rektumtumoren eine auf das molekulare Profil abgestimmte selektive Therapie den vollständigen Verzicht auf Operation und Strahlentherapie ermöglichen kann“.

Tanabe betont, dass sich das neoadjuvante Behandlungsfenster von einer bloßen Gelegenheit, „den Tumor vor der Operation zu verkleinern“, zu einem „Fenster, in dem eine Operation vollständig vermieden werden kann“, entwickelt. Die Definition der spezifischen HER2-Population und ihre Zuordnung zu einer passenden zielgerichteten Therapie bieten die Chance auf Organerhalt mit weniger Chirurgie und sogar auf einen Watch-and-wait-Weg, der eine Operation ganz vermeiden könnte.

Zukunft: BRAF, EGFR und weitere Zielstrukturen im Blick

Footes Antwort auf eine Frage nach seinem Vortrag beleuchtet künftige Forschungsrichtungen. Auf die Frage, wie dieser organerhaltende Ansatz auf andere molekulare Zielstrukturen übertragen werden könnte, erklärte er, dies sei durchaus möglich — HER2-gerichtete Therapien seien beim fortgeschrittenen metastasierten kolorektalen Karzinom sehr erfolgreich, und auch die Untersuchung von BRAF- und EGFR-Inhibitoren lasse sich begründen.

Auswirkungen auf die Praxis in der Türkei

Da sich diese Studie noch in der Pilotphase befindet, lässt sie sich nicht unmittelbar auf die Praxis in der Türkei übertragen. Es ergeben sich jedoch mehrere wichtige strategische Botschaften. Die erste ist die Notwendigkeit einer routinemäßigen HER2-Beurteilung bei Patienten mit Rektumkrebs. Derzeit werden HER2-Tests in der Türkei vor allem beim metastasierten kolorektalen Karzinom angefordert, insbesondere bei Patienten mit RAS-Wildtyp und retrospektiven Patienten. Eine anfängliche HER2-IHC- und gegebenenfalls FISH-Beurteilung beim lokal fortgeschrittenen Rektumkrebs — insbesondere bei großen, lymphknotenpositiven Tumoren nahe dem Schließmuskel — könnte als zukunftsweisender Ansatz erwogen werden.

Die zweite ist die Überprüfung der Erstattungs- und Zugangsbedingungen für die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab beim metastasierten kolorektalen Karzinom in der Türkei. Derzeit werden diese Medikamente bei Brustkrebs häufig eingesetzt, beim kolorektalen Karzinom kann der Zugang jedoch eingeschränkt sein. Die dritte ist die Möglichkeit für große Onkologiezentren der Türkei, nationale Studien zum organerhaltenden Paradigma bei Rektumkrebs anzuführen — insbesondere in Zentren, die den multidisziplinären Ansatz des MSK-Modells umsetzen. Schließlich müssen sowohl Patienten als auch Ärzte geschult werden, damit der „Watch-and-wait“-Ansatz Akzeptanz findet; in der Türkei ist dieser Ansatz noch neu, und es bestehen Anforderungen an die Infrastruktur, darunter regelmäßige MRT-Kontrollen und ein erfahrenes multidisziplinäres Team.

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