O nouă posibilitate de tratament al cancerului rectal fără operație: terapia țintită HER2

Prețul greu al chirurgiei cancerului rectal

Mai mult de o treime dintre pacienții diagnosticați cu cancer rectal au nevoie de excizie mezorectală totală pentru îndepărtarea completă a tumorii. Procedura este eficientă din punct de vedere oncologic, dar costul său fizic și psihosocial este foarte mare.

Amplificarea HER2: un subgrup mic, dar important în cancerul rectal

Amplificarea HER2 este un fenomen relativ rar în cancerele colorectale — apare la %1-5 în populația generală și la aproximativ %5 dintre pacienții cu boală metastatică și RAS de tip sălbatic. Totuși, acest mic subgrup prezintă caracteristici importante clinic. După cum a arătat Dr. Foote de la MSK, tumorile rectale determinate de HER2 pot prezenta un tipar de comportament deosebit de agresiv și se pot răspândi în zone precum creierul și oasele, unde cancerul rectal nu se extinde în mod obișnuit. Prin urmare, HER2 reprezintă un candidat puternic atât pentru un biomarker prognostic, cât și pentru unul predictiv.

Designul studiului: inducție în două etape

Studiul prospectiv de fază 2, cu un singur braț, al lui Foote și al echipei sale se bazează pe două etape de inducție, în care terapia țintită HER2 este administrată mai întâi singură, apoi în combinație cu chimioterapia:

Pacienții care nu au obținut cCR au fost îndrumați către chimioradioterapie standard sau chirurgie. Aspectul ingenios al acestui design este posibilitatea de a selecta proactiv pacienții care pot evita complet operația — în același timp, tratamentele standard rămân disponibile pentru pacienții care nu răspund.

Rezultate impresionante: %50 răspuns clinic complet

Populația studiului avea caracteristici de risc ridicat: boală cu ganglioni limfatici pozitivi la %70, tumori mari și apropiate de sfincter — adică marea majoritate a pacienților ar fi avut nevoie de o operație rectală majoră în abordarea tradițională. Ratele de răspuns obținute în acest context sunt deosebit de remarcabile. Rata de răspuns precoce de %78, descrisă de Foote drept „mult peste așteptări”, dovedește că terapia țintită HER2 are o eficacitate importantă împotriva tumorilor rectale chiar și singură.

Cine a răspuns? HER2 IHC 3+ și numărul de copii ale genei

Una dintre cele mai interesante constatări ale studiului a fost că răspunsurile clinice complete au fost observate doar la pacienții cu tumori HER2 IHC 3+ . În tumorile IHC 2+ (chiar și cu amplificare FISH), acest răspuns spectaculos nu a fost obținut. În plus, numărul de copii ale genei HER2 a fost semnificativ mai mare la pacienții care au răspuns. Aceste constatări sugerează că intensitatea amplificării genei HER2 — nu doar prezența ei — ar putea fi un predictor al răspunsului la tratament.

Foote a subliniat această observație: „Numărul de copii ale genei HER2 ar putea fi un biomarker mai robust pentru predicția răspunsului”. Aceasta susține ideea că populația de pacienți încadrată de obicei în oncologie într-o singură categorie „HER2-pozitivă” ar trebui de fapt împărțită în două subcategorii: tumori cu un factor motor HER2 puternic (IHC 3+, număr mare de copii ale genei) și tumori cu dependență slabă de HER2 (IHC 2+). Această distincție ar putea modela criteriile de includere în studiile viitoare.

Constatări la urmărire: există recidivă, dar nu este nevoie de operație

Rezultatele la urmărirea mediană de 26 luni a studiului sunt foarte promițătoare. Toți pacienții care au obținut răspuns clinic complet continuă să trăiască fără boală metastatică. Totuși, trei pacienți au avut recidivă locală — în medie în decurs de 4 luni. Constatarea importantă este următoarea: Toți cei trei pacienți cu recidivă au fost tratați cu succes fără operație. Aceste tratamente au inclus proceduri minore asemănătoare colonoscopiei sau iradiere. Așadar, chiar și recidiva a apărut ca o situație care poate fi detectată precoce și gestionată, nu ca un eșec al abordării „supraveghere și așteptare”.

Profil de siguranță: reacții adverse gestionabile

La %90 din populația studiului s-au observat evenimente adverse de grad 1 sau 2 — adică aproape toți pacienții au avut un anumit tip de reacție adversă, dar marea majoritate a acestor reacții au rămas ușoare până la moderate și gestionabile. Evenimentele de grad 3 au fost relativ rare și tranzitorii; cel mai remarcabil a fost creșterea enzimelor hepatice la %30 dintre pacienții care primeau combinația HER2. Nu au fost raportate evenimente de grad 4 sau 5 — adică nu au existat evenimente adverse amenințătoare de viață sau fatale. Acest profil de siguranță sugerează că schema combinată are un profil care ar putea fi transpus în practica clinică obișnuită.

Context: de ce au fost alese trastuzumab + tucatinib?

Baza de dovezi pe care echipa MSK s-a sprijinit în proiectarea acestui studiu privind cancerul rectal precoce a fost studiul MOUNTAINEER, desfășurat în boala metastatică. Acest studiu de fază 2 a evaluat combinația tucatinib + trastuzumab la pacienți cu cancer colorectal metastatic HER2+, RAS de tip sălbatic, rezistent la chimioterapie. Rezultatele au fost impresionante: rată de răspuns obiectiv confirmat de %39,3, durată mediană a răspunsului de 15,2 luni și supraviețuire globală mediană de 23,9 luni. Aceste rezultate au dus la aprobarea accelerată a combinației de către FDA în 2023.

Dr. Foote subliniază următorul lucru: ipoteza că datele impresionante MOUNTAINEER din boala avansată ar putea produce efecte și mai puternice dacă sunt transpuse în stadiul precoce — mai ales când tumora nu a metastazat încă — oferă o justificare solidă. De altfel, regula generală în oncologie este: dacă un tratament funcționează în stadiul metastatic, are un potențial ridicat să funcționeze și mai bine în stadiul precoce.

Oncologia cu conservarea organului: un domeniu în creștere

În studiul de mare răsunet al MSK din 2022, toți cei 12 pacienți cu cancer rectal local avansat dMMR (cu deficit al reparării nepotrivirilor ADN) au obținut o rată de răspuns clinic complet de %100 cu imunoterapie numai cu dostarlimab — niciun pacient nu a avut nevoie de operație. Acest rezultat remarcabil a deschis calea paradigmei conform căreia „în unele tumori rectale, un tratament selectiv potrivit profilului molecular poate permite evitarea completă atât a chirurgiei, cât și a radioterapiei”.

Tanabe subliniază că fereastra tratamentului neoadjuvant nu mai este doar o ocazie de a „micșora tumora înainte de operație”, ci se transformă într-o „fereastră în care operația poate fi evitată complet”. Identificarea populației HER2 specifice și asocierea cu terapia țintită adecvată oferă șansa conservării organului cu mai puțină chirurgie și chiar a deschiderii unei căi de supraveghere și așteptare care ar putea evita complet operația.

Viitorul: BRAF, EGFR și alte ținte în atenție

Răspunsul lui Foote la o întrebare de după prezentare luminează direcțiile viitoare de cercetare. Întrebat cum s-ar putea aplica această abordare de conservare a organului altor ținte moleculare, a spus că acest lucru este cu siguranță posibil — subliniind că terapiile țintite HER2 au avut mult succes în cancerul colorectal metastatic avansat și că se poate argumenta necesitatea evaluării inhibitorilor BRAF și EGFR.

Implicații pentru practica din Turcia

Deoarece studiul se află încă în faza pilot, nu se aplică direct practicii din Turcia. Totuși, se desprind câteva mesaje strategice importante. Primul este necesitatea evaluării de rutină a HER2 la pacienții cu cancer rectal. În prezent, în Turcia testarea HER2 este solicitată mai ales în cancerul colorectal metastatic, în special la pacienții cu RAS de tip sălbatic și la pacienții retrospectivi. Evaluarea inițială HER2 prin IHC și, dacă este necesar, prin FISH în cancerul rectal local avansat — mai ales în tumorile mari, apropiate de sfincter și cu ganglioni limfatici pozitivi — ar putea fi considerată o abordare de perspectivă.

Al doilea este revizuirea condițiilor de rambursare și acces pentru combinația tucatinib și trastuzumab în cancerul colorectal metastatic în Turcia. În prezent, aceste medicamente sunt utilizate pe scară largă în cancerul de sân, dar accesul în cancerul colorectal poate fi limitat. Al treilea este oportunitatea marilor centre oncologice din Turcia de a conduce studii naționale privind paradigma conservării organului în cancerul rectal — în special în centrele care pun în practică abordarea multidisciplinară a modelului MSK. În final, acceptarea abordării „supraveghere și așteptare” necesită educarea atât a pacienților, cât și a medicilor; în Turcia, această abordare este încă nouă și există cerințe de infrastructură (urmărire regulată prin RMN, echipă multidisciplinară cu experiență).

Acest articol a fost realizat folosind, în cadrul procesului, diverse instrumente editoriale, inclusiv inteligență artificială. Înainte de publicare, a fost revizuit de editori umani.