Rektum xərçənginin əməliyyatsız müalicəsində yeni imkan: HER2-yə hədəflənmiş müalicə

Rektum xərçəngi cərrahiyyəsinin ağır bədəli

Rektum xərçəngi diaqnozu qoyulan xəstələrin üçdə birindən çoxunda şişin tam çıxarılması üçün total mezorektal eksiziya əməliyyatına ehtiyac olur. Bu prosedur onkoloji baxımdan effektivdir, lakin fiziki və psixososial bədəli çox yüksəkdir.

HER2 amplifikasiyası: rektum xərçəngində kiçik, lakin mühüm altqrup

Kolorektal xərçənglərdə HER2 amplifikasiyası nisbətən nadir hadisədir — ümumi populyasiyada %1-5, RAS vəhşi tipli metastatik xəstələrdə təxminən %5 müşahidə olunur. Lakin bu kiçik altqrup klinik əhəmiyyətli xüsusiyyətlər daşıyır. MSK-dan Dr. Foote-un qeyd etdiyi kimi, HER2 ilə idarə olunan rektum şişləri xüsusilə aqressiv davranış göstərə və beyin, sümük kimi rektum xərçənginin adətən yayılmadığı nahiyələrə yayıla bilər. Buna görə HER2 həm proqnostik, həm də prediktiv biomarker kimi güclü namizəddir.

Tədqiqat dizaynı: iki mərhələli induksiya

Foote və komandasının prospektiv, təkqollu faza 2 tədqiqatı HER2-yə hədəflənmiş müalicənin əvvəl təkbaşına, sonra kimyaterapiya ilə birlikdə verildiyi iki mərhələli induksiyaya əsaslanır:

cCR əldə edilməyən xəstələr standart kimyoradioterapiyaya və ya cərrahiyyəyə yönləndirildi. Bu dizaynın düşünülmüş tərəfi hansı xəstələrin əməliyyatdan tamamilə yayına biləcəyini qabaqcadan seçməyə imkan verməsidir — eyni zamanda cavab verməyən xəstələr üçün standart müalicələrdən uzaqlaşılmır.

Təsirli nəticələr: %50 klinik tam cavab

Tədqiqatın xəstə populyasiyası yüksək risk xüsusiyyətlərinə malik idi: %70 limfa düyünü müsbət xəstəlik, böyük və sfinkterə yaxın şişlər — yəni xəstələrin böyük əksəriyyətinə ənənəvi yanaşmada böyük rektum əməliyyatı lazım gələcəkdi. Bu şəraitdə əldə olunan cavab nisbətləri xüsusilə diqqətçəkəndir. Foote-un «gözləniləndən xeyli yüksək» adlandırdığı %78 erkən cavab nisbəti HER2-yə hədəflənmiş müalicənin hətta təkbaşına rektum şişlərində ciddi effektivlik göstərdiyini sübut edir.

Kimlər cavab verdi? HER2 IHC 3+ və gen nüsxələrinin sayı

Tədqiqatın ən maraqlı tapıntılarından biri klinik tam cavabların yalnız HER2 IHC 3+ şişləri olan xəstələrdə müşahidə edilmiş olmasıdır. IHC 2+ şişlərdə (FISH amplifikasiyası olsa belə) bu kəskin cavab əldə edilmədi. Bundan əlavə, HER2 geninin nüsxə sayı cavab verən xəstələrdə nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək idi. Bu tapıntılar HER2 gen amplifikasiyasının intensivliyinin — yalnız mövcudluğunun deyil — müalicəyə cavabın prediktoru ola biləcəyinə işarə edir.

Foote bu müşahidəni xüsusi vurğuladı: «HER2 geninin nüsxə sayı cavabın proqnozlaşdırılması üçün daha etibarlı biomarker ola bilər». Bu, onkologiyada adətən «HER2-müsbət» kimi vahid kateqoriyada qiymətləndirilən xəstə populyasiyasının əslində iki altkateqoriyaya ayrılmalı olduğu fikrini dəstəkləyir: güclü HER2 sürücüsü olan şişlər (IHC 3+, yüksək gen nüsxə sayı) və HER2-dən asılılığı zəif olan şişlər (IHC 2+). Bu fərq gələcək tədqiqatların daxiledilmə meyarlarını formalaşdıra bilər.

Müşahidə tapıntıları: residiv var, lakin cərrahiyyəyə ehtiyac yoxdur

Tədqiqatın 26 aylıq median müşahidə müddətində nəticələr olduqca ümidvericidir. Klinik tam cavab əldə edən bütün xəstələr metastatik xəstəlik olmadan yaşamağa davam edir. Lakin üç xəstədə lokal residiv yarandı — orta hesabla 4 ay ərzində. Burada mühüm tapıntı budur: Residiv olan üç xəstənin hamısı cərrahiyyə aparılmadan uğurla müalicə edildi. Bunlara kolonoskopiyaya bənzər kiçik prosedurlar və ya şüalanma daxil idi. Yəni hətta residiv də «müşahidə et və gözlə» yanaşmasının uğursuzluğu kimi deyil, erkən aşkarlana və idarə oluna bilən vəziyyət kimi ortaya çıxdı.

Təhlükəsizlik profili: idarə oluna bilən yan təsirlər

Tədqiqat populyasiyasının %90-da dərəcə 1 və ya 2 arzuolunmaz hadisə müşahidə edildi — yəni demək olar ki, bütün xəstələr hansısa yan təsir yaşadı, lakin onların böyük əksəriyyəti yüngül-orta ağırlıqda və idarə oluna bilən səviyyədə qaldı. Dərəcə 3 hadisələr nisbətən nadir və keçici idi; ən diqqətçəkəni HER2 kombinasiyasını alan xəstələrin %30-da qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi idi. Dərəcə 4 və ya 5 hadisə bildirilmədi — yəni həyati təhlükəli və ya ölümcül arzuolunmaz hadisə baş vermədi. Bu təhlükəsizlik profili rejim kombinasiyasının gündəlik klinik praktikaya keçirilə biləcək profilə malik olduğunu göstərir.

Arxa plan: niyə trastuzumab + tukatinib seçildi?

MSK komandasının bu erkən mərhələli rektum tədqiqatını hazırlayarkən əsaslandığı sübut bazası metastatik xəstəlikdə aparılan MOUNTAINEER tədqiqatıdır. Bu faza 2 tədqiqatı tukatinib + trastuzumab kombinasiyasını kimyaterapiyaya davamlı HER2+ RAS vəhşi tipli metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində qiymətləndirdi. Nəticələr təsirli idi: %39,3 təsdiqlənmiş obyektiv cavab nisbəti, 15,2 ay median cavab müddəti və 23,9 ay median ümumi sağqalım. Bu nəticələr 2023-cü ildə FDA-nın kombinasiyaya sürətləndirilmiş təsdiq verməsini təmin etdi.

Dr. Foote-un vurğuladığı budur: MOUNTAINEER-in irəli mərhələli xəstəlikdəki bu təsirli məlumatlarının erkən mərhələyə keçirildikdə daha güclü təsir göstərə biləcəyi fərziyyəsi — xüsusilə şiş hələ metastaz verməmişkən — güclü əsas yaradır. Onsuz da onkologiyada ümumi qayda belədir: müalicə metastatik mərhələdə işləyirsə, erkən mərhələdə daha yaxşı işləmək potensialı yüksəkdir.

Orqanqoruyucu onkologiya: böyüyən sahə

MSK-nın 2022-ci ildə böyük əks-səda doğuran tədqiqatında dMMR (uyğunsuzluqların reparasiyası qüsurlu) lokal irəliləmiş rektum xərçəngli 12 xəstənin hamısında yalnız dostarlimabla immunoterapiya tətbiq edilərkən %100 klinik tam cavab əldə edilmişdi — heç bir xəstəyə cərrahiyyə lazım olmadı. Bu təəccüblü nəticə «bəzi rektum şişlərində molekulyar profilə uyğun seçici müalicə cərrahiyyə və radioterapiyadan tamamilə yayınmağa imkan verə bilər» paradiqmasına qapı açdı.

Tanabe neoadyuvant müalicə pəncərəsinin artıq yalnız «cərrahiyyədən əvvəl şişi kiçiltmək» imkanı olmaqdan çıxıb «cərrahiyyədən tamamilə yayınma pəncərəsinə» çevrildiyini vurğulayır. Xüsusi HER2 populyasiyasını müəyyənləşdirib uyğun hədəflənmiş müalicə ilə əlaqələndirmək daha az cərrahiyyə ilə orqanı qorumaq və hətta cərrahiyyədən tamamilə yayınmağa imkan verən müşahidə et və gözlə yolunu açmaq fürsəti yaradır.

Gələcək: BRAF, EGFR və digər hədəflər diqqət mərkəzində

Foote-un təqdimatından sonra verilən suala cavabı gələcək tədqiqat istiqamətlərinə aydınlıq gətirir. Bu orqanqoruyucu yanaşmanın digər molekulyar hədəflərə necə tətbiq edilə biləcəyi soruşulduqda, bunun mütləq mümkün olduğunu bildirdi — HER2-yə hədəflənmiş müalicələrin irəli metastatik kolorektal xərçəngdə çox uğurlu olduğunu, BRAF və EGFR inhibitorlarının da qiymətləndirilməsinin əsaslandırıla biləcəyini vurğuladı.

Türkiyə praktikasına təsirləri

Bu tədqiqat hələ pilot mərhələdə olduğundan Türkiyə praktikasına birbaşa tətbiq edilmir. Lakin bir neçə mühüm strateji mesaj ortaya çıxır. Birincisi, rektum xərçəngli xəstələrdə rutin HER2 qiymətləndirməsinin zəruriliyidir. Hazırda Türkiyədə HER2 testi daha çox metastatik kolorektal xərçəngdə, xüsusilə RAS vəhşi tipli və retrospektiv xəstələrdə istənilir. Lokal irəliləmiş rektum xərçəngində başlanğıcda HER2 IHC və lazım gəldikdə FISH qiymətləndirməsi — xüsusilə sfinkterə yaxın, böyük və limfa düyünü müsbət şişlərdə — qabaqcıl yanaşma kimi nəzərdən keçirilə bilər.

İkincisi, Türkiyədə metastatik kolorektal xərçəng üçün tukatinib və trastuzumab kombinasiyasının ödənişinin qarşılanması və əlçatanlıq şərtlərinin yenidən nəzərdən keçirilməsidir. Hazırda bu dərmanlar süd vəzi xərçəngində geniş istifadə edilir, lakin kolorektal xərçəngdə əlçatanlıq məhdud ola bilər. Üçüncüsü, Türkiyənin böyük onkologiya mərkəzlərinin orqanqoruyucu rektum xərçəngi paradiqması üzrə ölkədaxili tədqiqatlara rəhbərlik etmək fürsətidir — xüsusilə MSK modelindəki multidissiplinar yanaşmanı həyata keçirən mərkəzlərdə. Nəhayət, «müşahidə et və gözlə» yanaşmasının qəbul edilməsi üçün həm xəstə, həm də həkim təhsili lazımdır; Türkiyədə bu yanaşma hələ yenidir və infrastruktur tələbləri (müntəzəm MRT müşahidəsi, təcrübəli multidissiplinar komanda) mövcuddur.

Bu məqalə iş prosesi çərçivəsində süni intellekt də daxil olmaqla müxtəlif redaktə alətlərindən istifadə edilərək hazırlanmışdır. Dərc edilməzdən əvvəl insan redaktorlar tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir.