Новая возможность лечения рака прямой кишки без операции: HER2-направленная терапия

Тяжелая цена хирургического лечения рака прямой кишки

Более трети пациентов с диагнозом рака прямой кишки нуждаются в тотальной мезоректумэктомии для полного удаления опухоли. Эта процедура эффективна с онкологической точки зрения, однако ее физическая и психосоциальная цена очень высока.

Амплификация HER2: небольшая, но важная подгруппа при раке прямой кишки

Амплификация HER2 при колоректальном раке встречается относительно редко — в %1-5 общей популяции и примерно у %5 пациентов с метастатическим заболеванием и диким типом RAS. Однако эта небольшая подгруппа обладает клинически важными особенностями. Как отметил доктор Foote из MSK, опухоли прямой кишки, обусловленные HER2, могут демонстрировать особенно агрессивный характер поведения и распространяться в такие области, как головной мозг и кости, куда рак прямой кишки обычно не метастазирует. Поэтому HER2 представляет собой перспективного кандидата как на роль прогностического, так и предиктивного биомаркера.

Дизайн исследования: двухэтапная индукция

Проспективное исследование фазы 2 с одной группой, проведенное Foote и его командой, основано на двухэтапной индукции: сначала применяется только HER2-направленная терапия, а затем ее сочетают с химиотерапией:

Пациентов, не достигших cCR, направляли на стандартную химиолучевую терапию или операцию. Продуманность этого дизайна заключается в возможности заранее отбирать пациентов, которые смогут полностью избежать операции, — при этом для не ответивших на лечение пациентов сохраняются стандартные методы терапии.

Впечатляющие результаты: полный клинический ответ у %50

Популяция исследования имела признаки высокого риска: поражение лимфоузлов у %70, крупные опухоли вблизи сфинктера — то есть подавляющему большинству пациентов при традиционном подходе потребовалась бы большая операция на прямой кишке. Достигнутые в этих условиях показатели ответа особенно примечательны. Ранний ответ у %78, который Foote назвал «намного выше ожидаемого», доказывает, что даже сама по себе HER2-направленная терапия обладает значительной активностью против опухолей прямой кишки.

Кто ответил на лечение? HER2 IHC 3+ и число копий гена

Одно из наиболее интересных наблюдений исследования заключалось в том, что полные клинические ответы наблюдались только у пациентов с опухолями HER2 IHC 3+ . При опухолях IHC 2+ (даже при наличии амплификации по FISH) такого выраженного ответа не получили. Кроме того, число копий гена HER2 было заметно выше у ответивших пациентов. Эти данные указывают на то, что интенсивность амплификации гена HER2 — а не только ее наличие — может быть предиктором ответа на лечение.

Foote особо подчеркнул это наблюдение: «Число копий гена HER2 может быть более надежным биомаркером для прогнозирования ответа». Это поддерживает представление о том, что популяцию пациентов, которых в онкологии обычно объединяют в одну категорию «HER2-положительные», на самом деле следует разделять на две подкатегории: опухоли с сильным HER2-драйвером (IHC 3+, высокое число копий гена) и опухоли со слабой зависимостью от HER2 (IHC 2+). Это различие может определить критерии включения в будущие исследования.

Результаты наблюдения: рецидив есть, но операция не нужна

Результаты при медиане наблюдения 26 месяцев весьма обнадеживают. Все пациенты, достигшие полного клинического ответа, продолжают жить без метастатического заболевания. Однако у трех пациентов возник местный рецидив — в среднем в течение 4 месяцев. Важное наблюдение состоит в следующем: Все три пациента с рецидивом были успешно пролечены без операции. Для этого применялись малые вмешательства, подобные колоноскопии, или облучение. То есть даже рецидив проявился не как неудача подхода «наблюдать и ждать», а как состояние, которое можно рано выявить и контролировать.

Профиль безопасности: управляемые побочные эффекты

У %90 участников исследования наблюдались нежелательные явления степени 1 или 2 — то есть почти все пациенты испытали какие-либо побочные эффекты, однако подавляющее большинство этих эффектов было легкой или умеренной степени и поддавалось контролю. Явления степени 3 были относительно редкими и преходящими; наиболее заметным было повышение печеночных ферментов у %30 пациентов, получавших HER2-комбинацию. Явлений степени 4 или 5 не зарегистрировано — то есть не было угрожающих жизни или летальных нежелательных явлений. Такой профиль безопасности указывает на возможность переноса комбинированной схемы в рутинную клиническую практику.

Предпосылки: почему выбрали трастузумаб + тукатиниб?

Доказательной основой, на которую команда MSK опиралась при разработке этого исследования раннего рака прямой кишки, стало проведенное при метастатическом заболевании исследование MOUNTAINEER. В этом исследовании фазы 2 комбинацию тукатиниба + трастузумаба оценивали у пациентов с устойчивым к химиотерапии HER2+ метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS. Результаты были впечатляющими: подтвержденная частота объективного ответа %39,3, медиана длительности ответа 15,2 месяца и медиана общей выживаемости 23,9 месяца. Эти результаты позволили FDA ускоренно одобрить комбинацию в 2023 году.

Доктор Foote подчеркивает следующее: гипотеза о том, что впечатляющие данные MOUNTAINEER при распространенном заболевании могут при переносе на раннюю стадию дать еще более выраженный эффект — особенно до появления метастазов, — создает веское обоснование. В онкологии действует общее правило: если лечение работает при метастатическом заболевании, высока вероятность, что на ранней стадии оно будет работать еще лучше.

Органосохраняющая онкология: развивающаяся область

В резонансном исследовании MSK 2022 года у всех 12 пациентов с dMMR (дефицитом системы репарации неспаренных оснований) местнораспространенным раком прямой кишки при иммунотерапии только достарлимабом был достигнут полный клинический ответ в %100 случаев — ни одному пациенту не потребовалась операция. Этот поразительный результат открыл путь к парадигме, согласно которой «при некоторых опухолях прямой кишки избирательная терапия, соответствующая молекулярному профилю, может позволить полностью отказаться и от операции, и от лучевой терапии».

Tanabe подчеркивает, что окно неоадъювантной терапии перестает быть лишь возможностью «уменьшить опухоль до операции» и превращается в «окно, позволяющее полностью избежать операции». Определение конкретной HER2-популяции и подбор соответствующей таргетной терапии дают возможность сохранить орган при меньшем объеме хирургии и даже открыть путь к наблюдению и ожиданию без операции вообще.

Будущее: BRAF, EGFR и другие мишени в поле зрения

Ответ Foote на вопрос после доклада проясняет направления будущих исследований. На вопрос, как этот органосохраняющий подход можно применить к другим молекулярным мишеням, он ответил, что это определенно возможно, подчеркнув, что HER2-направленная терапия очень успешна при распространенном метастатическом колоректальном раке и что можно обосновать необходимость оценки ингибиторов BRAF и EGFR.

Значение для практики в Турции

Поскольку исследование пока находится на пилотной стадии, оно не может быть напрямую перенесено в практику Турции. Однако из него следуют несколько важных стратегических выводов. Первый — необходимость рутинной оценки HER2 у пациентов с раком прямой кишки. Сейчас в Турции тестирование HER2 назначают преимущественно при метастатическом колоректальном раке, особенно пациентам с диким типом RAS и ретроспективным пациентам. Исходную оценку HER2 с помощью IHC и при необходимости FISH при местнораспространенном раке прямой кишки — особенно при крупных опухолях вблизи сфинктера и поражении лимфоузлов — можно рассматривать как перспективный подход.

Второй — пересмотр условий возмещения стоимости и доступности комбинации тукатиниба и трастузумаба при метастатическом колоректальном раке в Турции. Сейчас эти препараты широко применяются при раке молочной железы, однако доступ при колоректальном раке может быть ограничен. Третий — возможность для крупных онкологических центров Турции возглавить национальные исследования органосохраняющей парадигмы рака прямой кишки, особенно в центрах, реализующих мультидисциплинарный подход по модели MSK. Наконец, для принятия подхода «наблюдать и ждать» необходимо обучение и пациентов, и врачей; в Турции он все еще нов и требует соответствующей инфраструктуры — регулярного контроля с помощью МРТ и опытной мультидисциплинарной команды.

Эта статья создана с использованием различных редакторских инструментов, включая искусственный интеллект, в рамках рабочего процесса. Перед публикацией она была проверена редакторами-людьми.