Pralsetinib beim RET-positiven Lungenkarzinom: Verdoppelung des PFS in der Erstlinie
In diesem Artikel
PFS-Vorteil gegenüber Chemotherapie in der Erstlinie, aber das Infektionssignal verlangt Aufmerksamkeit
Die Erstlinientherapie bei seltenen Treibermutationen hängt inzwischen von molekularer Testung ab
Die Identifizierung von Treiberveränderungen wie EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, NTRK, HER2 und RET beim Lungenkarzinom hat Therapieentscheidungen bei metastasierter Erkrankung grundlegend verändert. RET-Fusionen sind selten, können aber mit selektiven RET-Inhibitoren gezielt behandelt werden. Eine umfassende molekulare Testung bei Diagnose eines fortgeschrittenen nichtplattenepithelialen NSCLC ist daher kein Luxus mehr, sondern eine grundlegende Voraussetzung für die richtige Therapie.
Die Wirksamkeit der Standard-Chemoimmuntherapie bei Patienten mit RET-Fusion kann begrenzt sein, und der Beitrag der Immuntherapie entspricht nicht immer den Erwartungen. Wirkstoffe wie Pralsetinib und Selpercatinib, die den RET-Treiber direkt angreifen, können dagegen in dieser Patientengruppe hohe Ansprechraten und lang anhaltende Krankheitskontrolle ermöglichen. AcceleRET-Lung ist die entscheidende Studie, in der diese Strategie für Pralsetinib in der Erstlinie auf dem Niveau einer randomisierten Phase 3 geprüft wurde.
Kurze Begriffserklärung: Was ist eine RET-Fusion?
Eine RET-Fusionentsteht durch die Verbindung des RET-Gens mit einem anderen Gen, wodurch in der Krebszelle ein dauerhaft aktives Wachstumssignal entsteht. Diese Veränderung kann zum zentralen Treiber der Krebserkrankung werden. Wird eine RET-Fusion nachgewiesen, lässt sich dieses Signal mit selektiven RET-Inhibitoren wie Pralsetinib oder Selpercatinib gezielt angreifen.
Wie wirkt Pralsetinib?
Pralsetinib ist ein oral verabreichter, starker und selektiver RET-Tyrosinkinaseinhibitor. Er soll das durch eine RET-Fusion erzeugte abnorme Wachstumssignal in der Zelle unterdrücken. Statt wie Chemotherapie allgemein alle rasch teilenden Zellen anzugreifen, richtet er sich daher gegen den molekularen Treiber des Tumors.
Pralsetinib war beim metastasierten NSCLC mit RET-Fusion bereits auf Grundlage der ARROW-Daten zugelassen worden. AcceleRET-Lung untersuchte, ob der Einsatz in der Erstlinie, also vor einer systemischen Behandlung der metastasierten Erkrankung, besser als die Standardtherapie ist.
Kurze Begriffserklärung: Was ist ein Tyrosinkinaseinhibitor?
Ein Tyrosinkinaseinhibitorgehört zu einer Klasse zielgerichteter Medikamente, die Enzyme für Wachstums- und Überlebenssignale in Krebszellen hemmen. Damit diese Medikamente wirken können, muss die angegriffene Treiberveränderung im Tumor mit geeigneten molekularen Tests nachgewiesen werden.
Pralsetinib wurde gegen platinbasierte Standardtherapie geprüft
AcceleRET-Lung ist eine offene, randomisierte Studie der Phase 3 beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit RET-Fusion. Eingeschlossen wurden Patienten ohne vorherige systemische Therapie der metastasierten Erkrankung und mit einem ECOG-Performance-Status von 0–1. Auch Patienten mit stabilen Hirnmetastasen waren zugelassen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in den Pralsetinib- oder Standardtherapie-Arm randomisiert. Im Standardarm wurde eine platinbasierte Chemotherapie eingesetzt; bei geeigneten Patienten konnte Pembrolizumab hinzugefügt werden. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben nach Prüfarztbeurteilung.
| Aspekt | Pralsetinib-Arm | Standardtherapie-Arm | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Behandlung | Oraler selektiver RET-Inhibitor Pralsetinib | Platinbasierte Chemotherapie; bei geeigneten Patienten konnte Pembrolizumab hinzugefügt werden | Zielgerichtete Therapie wurde mit dem Standard Chemotherapie ± Immuntherapie verglichen. |
| Patientengruppe | Fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC mit RET-Fusion; keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung | Patientenpopulation, die den Erstlinienstandard definiert. | |
| Hirnmetastasen | Patienten mit stabilen Hirnmetastasen waren zugelassen | Die ZNS-Kontrolle ist bei RET-positiver Erkrankung ein wichtiges klinisches Thema. | |
| Primärer Endpunkt | Progressionsfreies Überleben nach Prüfarztbeurteilung | Bewertet wurde die Dauer der Krankheitskontrolle ohne Fortschreiten. | |
| Crossover | Nicht zutreffend | Nach Progression war ein Wechsel zu Pralsetinib erlaubt | Kann die Interpretation des Unterschieds im Gesamtüberleben erschweren. |
Kurze Begriffserklärung: Was sind randomisierte Phase 3, PFS und Crossover?
Eine randomisierte Studie der Phase 3ist die Forschungsphase, in der eine neue Behandlung in einer großen Patientengruppe mit der Standardtherapie verglichen wird und die klinische Praxis verändern kann. PFSbedeutet progressionsfreies Überleben: die Zeit, in der die Erkrankung ohne Fortschreiten oder Tod kontrolliert bleibt. Crossoverermöglicht einem Patienten im Kontrollarm nach Krankheitsprogression den Wechsel zur experimentellen Therapie; das kann ethisch wertvoll sein, aber den Unterschied im Gesamtüberleben verringern.
Medianes PFS: 18,7 gegenüber 9,0 Monaten
In AcceleRET-Lung verlängerte Pralsetinib das progressionsfreie Überleben gegenüber der Standardtherapie signifikant. Das mediane PFS betrug 18,7 Monateim Pralsetinib-Arm und 9,0 Monate im Standardarm. Berichtet wurden eine HR von 0,59 und ein P-Wert von .0027 .
Dieses Ergebnis bedeutet unter Pralsetinib eine relative Verringerung um etwa 41% des Risikos für Progression oder Tod. In einer seltenen, molekular definierten Untergruppe wie der RET-Fusions-positiven Erkrankung stützt es den hohen klinischen Wert zielgerichteter Erstlinientherapie.
Auch Ansprechrate und Ansprechdauer sprechen für Pralsetinib
Pralsetinib verzögerte nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung, sondern erzielte auch beim Tumoransprechen bessere Ergebnisse als die Standardtherapie. Die objektive Ansprechrate betrug %65,5im Pralsetinib-Arm und %41,6 im Standardarm. Dieser absolute Unterschied von etwa 24 Prozentpunktenzeigt die Fähigkeit der zielgerichteten Therapie, Tumoren zu verkleinern.
Auch die Ansprechdauer fiel zugunsten von Pralsetinib aus. Die mediane Ansprechdauer betrug 20,6 Monateim Pralsetinib-Arm und 9,7 Monate im Standardarm. Das Ansprechen unter Pralsetinib war somit nicht nur häufiger, sondern auch länger anhaltend.
Kurze Begriffserklärung: Was sind ORR und Ansprechdauer?
ORRbedeutet objektive Ansprechrate und bezeichnet den Anteil der Patienten mit messbarer Tumorverkleinerung. Ansprechdauerbeschreibt, wie lange diese Tumorverkleinerung anhält. Eine hohe ORR bedeutet rasche Tumorkontrolle, eine lange Ansprechdauer dagegen eine beständigere Krankheitskontrolle.
| Ergebnis | Pralsetinib | Standardtherapie | Effektmaß | Klinische Einordnung |
|---|---|---|---|---|
| Medianes PFS | 18,7 Monate | 9,0 Monate | HR 0,59; P=.0027 | Pralsetinib verzögerte das Fortschreiten der Erkrankung signifikant. |
| Objektive Ansprechrate | %65,5 | %41,6 | Absoluter Unterschied von etwa 24 Punkten | Tumorverkleinerung trat unter Pralsetinib häufiger auf. |
| Mediane Ansprechdauer | 20,6 Monate | 9,7 Monate | Ungefähr mehr als doppelt so lang | Das Ansprechen unter Pralsetinib war beständiger. |
| Gesamtüberleben | Kein signifikanter Unterschied berichtet | Der Crossover-Effekt ist wichtig | Der Wechsel vom Kontrollarm zu Pralsetinib kann den OS-Unterschied verringern. | |
Warum wurde der OS-Unterschied nicht eindeutig?
In der Gesamtüberlebensanalyse wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen berichtet. Bei der Interpretation muss jedoch das Crossover-Design berücksichtigt werden. Ein Teil der Patienten im Standardarm konnte nach Progression zu Pralsetinib wechseln. Das erhöht die Chance der Kontrollpatienten auf eine wirksame zielgerichtete Therapie und kann den OS-Unterschied zwischen den Armen statistisch verringern.
Die derzeit überzeugendste Botschaft von AcceleRET-Lung betrifft daher PFS, ORR und Ansprechdauer. Ein nicht signifikanter OS-Befund nimmt Pralsetinib nicht seinen klinischen Wert in der Erstlinie, verlangt aber eine ausgewogene Erläuterung der Überlebensdaten und des Crossover-Effekts bei Therapieentscheidungen.
Truecheck-Hinweis: OS neutral, PFS positiv
Pralsetinib zeigte in dieser Studie eine klare Überlegenheit bei PFS, Ansprechrate und Ansprechdauer. Dass kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben berichtet wurde, muss vorsichtig interpretiert werden, besonders wegen des erlaubten Wechsels von der Standardtherapie zu Pralsetinib. Das bedeutet nicht „die Behandlung ist unwirksam“, sondern zeigt eher, dass die Therapiesequenz die OS-Analyse komplexer macht.
Hohe Wirksamkeit, aber das Infektionsrisiko muss im Mittelpunkt der Überwachung stehen
Obwohl die Wirksamkeitsdaten für Pralsetinib überzeugend sind, fiel in der Sicherheitsanalyse von AcceleRET-Lung besonders das Infektionsrisiko auf. Im Pralsetinib-Arm wurden Infektionen jeglichen Grades bei %71,3und Infektionen vom Grad 3 oder höher bei %28,7 berichtet. Im Standardarm betrugen diese Raten jeweils %51,9 und %9,6 .
Im Pralsetinib-Arm traten tödliche Infektionen auf. Deshalb wurde das Studienprotokoll im Oktober 2024 hinsichtlich Infektionsüberwachung und Dosismanagement aktualisiert. Dieser Befund zeigt, dass Pralsetinib nicht als „einfache und risikofreie zielgerichtete Therapie“ angesehen werden darf. Beim passenden Patienten kann es sehr wirksam sein; entscheidend sind jedoch engmaschige Nachbeobachtung, frühe Warnzeichen einer Infektion und gegebenenfalls Behandlungspausen/Dosisreduktionen.
Kurze Begriffserklärung: Was sind Infektionen vom Grad 3 und tödliche Infektionen?
Eine Infektion vom Grad 3bedeutet eine schwere Infektion; intravenöse Antibiotika, eine Krankenhausaufnahme oder eine Behandlungspause können notwendig sein. Eine tödliche Infektionist eine Infektion, die zum Tod führt. Bei Pralsetinib müssen deshalb Fieber, Husten, Atemnot, Harnwegssymptome und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands rasch abgeklärt werden.
Praktischer Überwachungshinweis
- Ausgangsbewertung: Infektionsvorgeschichte, Lungenerkrankungen, Immunsuppression, Steroidgebrauch und Begleiterkrankungen sollten erfragt werden.
- Patientenschulung: Bei Fieber, Schüttelfrost, Husten, Atemnot, Harnwegsbeschwerden oder plötzlicher Schwäche sollte der Patient sofort Hilfe suchen.
- Labor- und klinische Nachbeobachtung: Vollständiges Blutbild, Entzündungszeichen und klinische Untersuchung sollten regelmäßig kontrolliert werden.
- Dosismanagement: Bei schweren Infektionen dürfen Entscheidungen über Behandlungspause, Dosisreduktion oder Absetzen nicht verzögert werden.
- Opportunistische Infektionen: Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii und Pilzinfektionen sollten bedacht werden.
Von Chemotherapie zu selektiven RET-Inhibitoren beim NSCLC mit RET-Fusion
In der frühen Phase orientierte sich die Behandlung des NSCLC mit RET-Fusion weitgehend an den allgemeinen NSCLC-Algorithmen. Platin-Pemetrexed-Chemotherapie wurde eingesetzt, teilweise ergänzt durch Immuntherapie. Bei NSCLC mit Treibermutation kann die Wirkung der Immuntherapie jedoch oft begrenzter sein, während zielgerichtete Therapien höhere Ansprechraten ermöglichen können.
Selektive RET-Inhibitoren wie Pralsetinib und Selpercatinib veränderten die Behandlung des NSCLC mit RET-Fusion. ARROW bildete die Grundlage der Zulassung, indem es zeigte, dass Pralsetinib starke und beständige Antworten ermöglichen kann. LIBRETTO-431 hatte bereits gezeigt, dass Selpercatinib in der Erstlinie das PFS gegenüber Chemotherapie ± Pembrolizumab deutlich verlängert. AcceleRET-Lung ist für Pralsetinib ein vergleichbarer Schritt zur Bestätigung in der Erstlinie.
| Ansatz / Studie | Behandlung | Patientenkontext | Kernaussage | Klinische Einordnung |
|---|---|---|---|---|
| Klassische Standardtherapie | Platin-Pemetrexed ± Pembrolizumab | Fortgeschrittenes NSCLC mit unbekanntem RET-Fusionsstatus oder ohne Zugang zu zielgerichteter Therapie | Bietet eine systemische Therapieoption, greift den RET-Treiber aber nicht direkt an. | Tritt mit dem Aufkommen molekular zielgerichteter Therapien als erste Wahl in den Hintergrund. |
| ARROW | Pralsetinib | Unbehandeltes und vorbehandeltes NSCLC mit RET-Fusion | Pralsetinib ermöglichte starke und beständige Antworten. | Einarmiger Datensatz als Grundlage der Pralsetinib-Zulassung. |
| LIBRETTO-431 | Selpercatinib | Erstlinie beim fortgeschrittenen NSCLC mit RET-Fusion | Selpercatinib verlängerte das PFS gegenüber Chemotherapie ± Pembrolizumab signifikant. | Zeigte den hohen Wert RET-zielgerichteter Therapie in der Erstlinie. |
| AcceleRET-Lung | Pralsetinib | Erstlinie beim fortgeschrittenen/metastasierten NSCLC mit RET-Fusion | PFS 18,7 gegenüber 9,0 Monaten; ORR 65,5% gegenüber 41,6%. | Randomisierte Daten der Phase 3, die den Erstlinieneinsatz von Pralsetinib unterstützen. |
Diese Tabelle ist kein direkter Vergleich zwischen Medikamenten
Selpercatinib und Pralsetinib wurden in unterschiedlichen Studien mit unterschiedlichen Designs und Patientenverteilungen untersucht. Die Frage „Welches ist besser?“ lässt sich deshalb anhand dieser Tabelle nicht beantworten. Die richtige Botschaft ist, dass der Einsatz eines selektiven RET-Inhibitors in der Erstlinie des NSCLC mit RET-Fusion durch zunehmend überzeugende Evidenz gestützt wird.
Ohne umfassende molekulare Testung bei Diagnose lässt sich die richtige Therapie nicht auswählen
Die praktisch wichtigste Botschaft von AcceleRET-Lung ist, dass RET-Fusionen bei der Diagnose erkannt werden sollten. Beginnt ein Patient zuerst eine Chemoimmuntherapie und wird die RET-Fusion erst später bekannt, kann die Gelegenheit zur zielgerichteten Erstlinientherapie verpasst werden. Bei fortgeschrittenem nichtplattenepithelialem NSCLC sollte deshalb versucht werden, eine umfassende NGS-basierte molekulare Testung vor Behandlungsbeginn abzuschließen.
Pralsetinib kann beim passenden Patienten eine starke Option sein; wegen des Infektionsrisikos sind Patientenauswahl und Nachbeobachtung aber sehr wichtig. Besonders bei höherem Alter, chronischer Lungenerkrankung, häufigen Infektionen in der Vorgeschichte, Immunsuppression, Steroidgebrauch, schlechtem Performance-Status oder schweren Begleiterkrankungen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Kurze Begriffserklärung: Warum ist NGS wichtig?
NGSbedeutet Next-Generation-Sequencing und kann gleichzeitig zahlreiche gezielt behandelbare genetische Veränderungen erkennen. Da RET-Fusionen selten sind, können sie bei ausschließlich begrenzten Tests leicht übersehen werden. Beim fortgeschrittenen NSCLC ist NGS ein grundlegendes Instrument für die Auswahl der richtigen zielgerichteten Therapie.
Aspekte der Patientenauswahl
- Die RET-Fusion sollte bestätigt werden: Die Therapieentscheidung sollte durch FDA-zugelassene oder zuverlässige validierte NGS/FISH/ähnliche Tests gestützt werden.
- Der Hirnmetastasenstatus sollte bekannt sein: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten aufgenommen werden; Details der ZNS-Wirksamkeit sind für klinische Entscheidungen wichtig.
- Das Infektionsrisiko sollte bewertet werden: Frühere schwere Infektionen, Immunsuppression und chronische Lungenerkrankungen sollten erfragt werden.
- Blutdruck und Leberwerte sollten kontrolliert werden: Pralsetinib verlangt auch eine Überwachung hinsichtlich Hypertonie und Hepatotoxizität.
- Crossover-Informationen sollten erläutert werden: Dass der OS-Unterschied nicht eindeutig ist, kann damit zusammenhängen, dass Kontrollpatienten später Pralsetinib erhalten konnten.
Wie sollte man mit dem Patienten darüber sprechen?
„Wenn Ihr Lungenkarzinom eine bestimmte genetische Veränderung namens RET-Fusion aufweist, können dagegen gerichtete, oral einzunehmende Medikamente eingesetzt werden. In einer neuen Studie der Phase 3 hielt Pralsetinib die Krankheit länger unter Kontrolle und bewirkte mehr Tumorverkleinerung als Chemotherapie. Allerdings fiel bei diesem Medikament das Risiko schwerer Infektionen auf. Vor Beginn der Behandlung sollten deshalb Ihr Infektionsrisiko, Ihr Allgemeinzustand und Ihre Möglichkeiten zur engmaschigen Überwachung gemeinsam beurteilt werden.“
RET-zielgerichtete Therapie wird in der Erstlinie stärker, aber Sicherheitsmanagement muss zentral bleiben
Akademische Bewertung
AcceleRET-Lung ist ein wichtiges Ergebnis der ASCO 2026, das zeigt, dass Pralsetinib beim Lungenkarzinom mit RET-Fusion in der Erstlinie eine längere Krankheitskontrolle und höhere Ansprechraten als Chemotherapie ermöglichen kann.
Die Studie verdeutlicht erneut den Wert molekularer Testung bei Diagnose seltener Treibermutationen und des frühen Einsatzes zielgerichteter Therapie beim passenden Patienten.
Wegen des Infektionsrisikos muss diese Behandlung jedoch beim richtigen Patienten mit sorgfältiger Überwachung und Toxizitätsmanagement im Mittelpunkt angewandt werden.
Wie wird der Erstlinien-Stellenwert von Pralsetinib untersucht?
AcceleRET-Lung zeigt einen starken Erstlinienvorteil von Pralsetinib bei PFS und Ansprechen. Für die weitere klinische Entwicklung bleiben jedoch einige entscheidende Fragen. Am wichtigsten sind, wie das Infektionsrisiko im Alltag gehandhabt wird und bei welchen Patienten Pralsetinib die sicherste Option sein wird.
Offene Fragen
- Wie lässt sich das Infektionsrisiko vorhersagen? Welche klinischen oder Laborparameter können das Risiko schwerer Infektionen bestimmen?
- Klinische Positionierung gegenüber Selpercatinib: Wie sollte für den einzelnen Patienten zwischen zwei selektiven RET-Inhibitoren gewählt werden?
- ZNS-Wirksamkeit: Wie ist die langfristige intrakranielle Kontrolle unter Pralsetinib bei Patienten mit Hirnmetastasen?
- OS-Reife: Wird trotz des Crossover-Effekts langfristig ein Unterschied im Gesamtüberleben entstehen?
- Alltagsdaten: Wird das Gleichgewicht von Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten, Begleiterkrankungen oder hohem Infektionsrisiko erhalten bleiben?
- Resistenzmechanismen: Welche RET-Resistenzmutationen oder Umgehungswege entwickeln sich nach Pralsetinib?
Truecheck-Hinweis
Pralsetinib ist ein zugelassener RET-Inhibitor für metastasiertes NSCLC mit RET-Fusion, und AcceleRET-Lung zeigte einen randomisierten Erstlinienvorteil beim PFS. Die Warnung vor schweren/tödlichen Infektionen ist jedoch für die Therapieentscheidung zentral. Dies darf deshalb nicht als „risikofrei, weil zielgerichtet“ interpretiert werden.
Pralsetinib stärkt die zielgerichtete Erstlinientherapie beim NSCLC mit RET-Fusion
Die auf ASCO 2026 vorgestellte Studie AcceleRET-Lung der Phase 3 zeigte beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit RET-Fusion einen signifikanten Erstlinien-PFS-Vorteil von Pralsetinib gegenüber der Standardtherapie. Berichtet wurden ein medianes PFS von 18,7 gegenüber 9,0 Monaten, HR 0,59 und P=.0027. Die objektive Ansprechrate betrug 65,5% gegenüber 41,6%, die mediane Ansprechdauer 20,6 gegenüber 9,7 Monaten.
Diese Ergebnisse zeigen bei Patienten mit RET-Fusion einen Wechsel vom allgemeinen Chemoimmuntherapie-Algorithmus zu einem molekular zielgerichteten Erstlinienansatz. Der nicht eindeutige Gesamtüberlebensunterschied und der Crossover-Effekt verlangen jedoch eine ausgewogene Interpretation.
Die wichtigste Sicherheitsbotschaft betrifft das Infektionsrisiko. Höhergradige und tödliche Infektionen im Pralsetinib-Arm zeigen, dass diese Behandlung in erfahrenen Zentren mit engmaschiger Nachbeobachtung und Patientenschulung erfolgen sollte. AcceleRET-Lung zeigt die Stärke RET-zielgerichteter Therapie und erinnert zugleich daran, dass Toxizitätsmanagement auch bei zielgerichteten Medikamenten ein unverzichtbarer Teil des Behandlungserfolgs ist.
Quellen
- ASCO 2026 Abstract 8504. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion-positive advanced or metastatic NSCLC: The phase 3 AcceleRET-Lung study.
- Rigel Pharmaceuticals. Oral presentation at ASCO Annual Meeting to feature final data from the Phase 3 AcceleRET-Lung clinical trial of pralsetinib. 21. Mai 2026.
- ClinicalTrials.gov. A Study of Pralsetinib Versus Standard of Care for First-Line Treatment of RET Fusion-Positive Metastatic NSCLC. NCT04222972.
- U.S. FDA. FDA approves pralsetinib for non-small cell lung cancer with RET gene fusions. 9. August 2023.
- The ASCO Post. Final Report on Pralsetinib in Advanced RET Fusion-Positive NSCLC. 9. April 2026.
- Besse B et al. Final efficacy and safety data from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive NSCLC. Journal of Clinical Oncology. 2026.
- LIBRETTO-431 Trial Investigators. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. New England Journal of Medicine. 2023.
- Oncology Nursing News. Letter Warns Clinicians of Severe Infections With Pralsetinib for NSCLC. 2024.
- GAVRETO prescribing information. Serious infections, including opportunistic infections boxed warning.
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