Pralsetinib în cancerul pulmonar RET-pozitiv: a dublat PFS în prima linie

Avantaj PFS față de chimioterapie în prima linie, dar semnalul de infecții necesită atenție

În mutațiile driver rare, tratamentul de primă linie depinde acum de testarea moleculară

Identificarea modificărilor driver precum EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, NTRK, HER2 și RET în cancerul pulmonar a schimbat fundamental deciziile terapeutice în boala metastatică. Fuziunile RET sunt rare, însă pot fi țintite cu inhibitori RET selectivi. De aceea, testarea moleculară cuprinzătoare la diagnosticul NSCLC avansat non-scuamos nu mai este un lux, ci o condiție fundamentală pentru accesul la tratamentul potrivit.

Eficacitatea standardelor de chimioterapie-imunoterapie la pacienții cu fuziune RET poate fi limitată, iar contribuția imunoterapiei nu este întotdeauna la nivelul așteptat. În schimb, agenți precum pralsetinib și selpercatinib, care țintesc direct driverul RET, pot asigura rate mari de răspuns și control îndelungat al bolii în acest grup. AcceleRET-Lung este studiul esențial în care pralsetinibul a testat această rațiune în prima linie, la nivelul unei faze 3 randomizate.

Pralsetinibul a fost testat față de tratamentul standard pe bază de platină

AcceleRET-Lung este un studiu deschis, randomizat, de faza 3 în NSCLC avansat sau metastatic cu fuziune RET. Au fost incluși pacienți fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică și cu un status de performanță ECOG de 0–1. Au fost acceptați și pacienți cu metastaze cerebrale stabile.

Pacienții au fost randomizați în proporție de 1:1 în brațele cu pralsetinib sau tratament standard. În brațul standard s-a administrat chimioterapie pe bază de platină; la pacienții eligibili a putut fi adăugat pembrolizumab. Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator.

Mediana PFS: 18,7 luni versus 9,0 luni

În AcceleRET-Lung, pralsetinibul a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie față de tratamentul standard. Mediana PFS a fost de 18,7 luniîn brațul cu pralsetinib și de 9,0 luni în brațul standard. HR a fost raportat ca 0,59 , iar valoarea P ca .0027 .

Acest rezultat înseamnă o reducere relativă cu aproximativ 41% a riscului de progresie sau deces cu pralsetinib. Într-un subgrup rar și definit molecular, precum boala cu fuziune RET, susține valoarea clinică puternică a tratamentului țintit de primă linie.

Rata și durata răspunsului favorizează și ele pralsetinibul

Pralsetinibul nu a întârziat doar progresia bolii, ci a dat și rezultate mai bune decât tratamentul standard în privința răspunsului tumoral. Rata de răspuns obiectiv a fost de %65,5în brațul cu pralsetinib și de %41,6 în brațul standard. Această diferență absolută de aproximativ 24 de puncte procentualearată capacitatea tratamentului țintit de a micșora tumora.

Durata răspunsului a favorizat de asemenea pralsetinibul. Mediana duratei răspunsului a fost de 20,6 luniîn brațul cu pralsetinib și de 9,7 luni în brațul standard. Așadar, răspunsurile cu pralsetinib au fost nu doar mai frecvente, ci și mai durabile.

De ce nu s-a clarificat diferența OS?

În analiza supraviețuirii globale nu a fost raportată o diferență semnificativă între cele două brațe. Însă designul cu trecere între brațe trebuie luat în considerare în interpretare. O parte dintre pacienții din brațul standard au putut trece la pralsetinib după progresie. Aceasta crește șansa ca pacienții din control să primească și ei un tratament țintit eficient și poate reduce statistic diferența OS dintre brațe.

Prin urmare, cel mai puternic mesaj actual al AcceleRET-Lung privește PFS, ORR și durata răspunsului. Lipsa semnificației rezultatului OS nu anulează valoarea clinică a pralsetinibului în prima linie, însă impune explicarea echilibrată a datelor de supraviețuire și a efectului crossover în decizia terapeutică.

Eficacitatea este puternică, însă riscul de infecție trebuie să fie central în monitorizarea tratamentului

Deși datele de eficacitate ale pralsetinibului sunt puternice, riscul de infecție a atras în mod special atenția în analiza de siguranță AcceleRET-Lung. În brațul cu pralsetinib, infecțiile de orice grad au fost raportate la %71,3, iar infecțiile de gradul 3 sau mai mare la %28,7 . În brațul standard, aceste proporții au fost %51,9 și %9,6 , respectiv.

Au fost observate infecții fatale în brațul cu pralsetinib. De aceea, protocolul a fost actualizat în octombrie 2024 în privința monitorizării infecțiilor și gestionării dozelor. Acest rezultat arată că pralsetinibul nu trebuie considerat un „tratament țintit ușor și fără riscuri”. Poate fi foarte eficient la pacientul potrivit, însă urmărirea strânsă, semnalele de alarmă precoce ale infecției și pauzele de tratament/reducerile dozei când sunt necesare sunt esențiale.

De la chimioterapie la inhibitorii RET selectivi în NSCLC cu fuziune RET

În perioada inițială, tratamentul NSCLC cu fuziune RET se baza în mare parte pe algoritmii generali ai NSCLC. Era folosită chimioterapia platină-pemetrexed, uneori cu adăugarea imunoterapiei. Însă în NSCLC cu mutație driver, efectul imunoterapiei poate fi adesea mai limitat, iar tratamentele țintite pot asigura rate mai mari de răspuns.

Inhibitorii RET selectivi, precum pralsetinib și selpercatinib, au schimbat tratamentul NSCLC cu fuziune RET. Studiul ARROW a constituit baza aprobării, demonstrând că pralsetinibul poate asigura răspunsuri puternice și durabile. LIBRETTO-431 arătase că selpercatinibul prelungește semnificativ PFS în prima linie față de chimioterapie ± pembrolizumab. AcceleRET-Lung reprezintă un pas similar de validare a primei linii pentru pralsetinib.

Fără testare moleculară cuprinzătoare la diagnostic nu poate fi ales tratamentul corect

Cel mai practic mesaj al AcceleRET-Lung este că fuziunile RET trebuie identificate la diagnostic. Dacă pacientul începe mai întâi chimioterapie-imunoterapie și fuziunea RET este aflată ulterior, poate fi ratată oportunitatea de tratament țintit în prima linie. De aceea, în NSCLC avansat non-scuamos trebuie încercată finalizarea testării moleculare cuprinzătoare bazate pe NGS înaintea începerii tratamentului.

Pralsetinibul poate fi o opțiune puternică la pacientul potrivit, însă selecția și monitorizarea sunt foarte importante din cauza riscului de infecție. Balanța beneficiu-risc trebuie evaluată atent în special la pacienții vârstnici, cu boală pulmonară cronică, antecedente de infecții frecvente, imunosupresie, utilizare de steroizi, status de performanță scăzut sau comorbidități grave.

Tratamentul țintit RET se consolidează în prima linie, însă managementul siguranței trebuie să fie central

Cum va fi studiat locul pralsetinibului în prima linie?

AcceleRET-Lung arată că pralsetinibul oferă un avantaj puternic de primă linie în PFS și răspuns, însă mai multe întrebări critice rămân pe agenda clinică. Cele mai importante sunt modul de gestionare a riscului de infecție în practica reală și identificarea pacienților pentru care pralsetinibul va fi cea mai sigură opțiune.

Pralsetinibul consolidează tratamentul țintit de primă linie în NSCLC cu fuziune RET

Studiul de faza 3 AcceleRET-Lung prezentat la ASCO 2026 a arătat că pralsetinibul oferă un avantaj PFS semnificativ în prima linie față de tratamentul standard în NSCLC avansat sau metastatic cu fuziune RET. Mediana PFS a fost raportată ca 18,7 versus 9,0 luni, HR 0,59 și P=.0027. Rata de răspuns obiectiv a fost de 65,5% versus 41,6%, iar mediana duratei răspunsului de 20,6 versus 9,7 luni.

Aceste rezultate arată că la pacienții cu fuziune RET tratamentul trece de la algoritmul general de chimioterapie-imunoterapie la o abordare de primă linie țintită molecular. Însă lipsa clarificării diferenței de supraviețuire globală și efectul crossover necesită interpretarea echilibrată a rezultatelor.

Cel mai important mesaj de siguranță este riscul de infecție. Apariția infecțiilor de grad înalt și fatale în brațul cu pralsetinib arată că tratamentul trebuie administrat în centre cu experiență, cu urmărire strânsă și educarea pacientului. AcceleRET-Lung demonstrează puterea tratamentului țintit RET, amintind totodată că și în cazul medicamentelor țintite, managementul toxicității este parte integrantă a succesului terapeutic.