ابتكارات تنشيط المناعة ضد السرطان – العلاجات المناعية ESMO 2024
في هذا المقال
يتقدم العلم والتقنية كثيرًا بعلاج السرطان، فتُطور طرق أعقد وأنجع. المناعياترائدة النهج المبتكرة. عرض ESMO 2024 دراسات واستراتيجيات لافتة لتنظيم الجهاز المناعي ضد السرطان.
السرطان والمناعة: تفاعل معقد
يحدث التفاعل بين الخلايا السرطانية والمناعة عبر مسارات وأنواع خلوية مختلفة. تستخدم المناعة للتأثير بالخلايا كثيرًا من الجزيئات ومسارات الإشارة التي قد تحقق منفعة كبيرة عند استهدافها. يبرز جزيء ليغاز E3، Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene B (CBL-B)، منظمًا سلبيًا للمناعة. طُور مثبط CBL-B انتقائي فموي باسم HST-1011 لينشطها بتثبيطه. أظهرت دراسة لدى 28 بالمرحلة الأولى SOLAR1 استجابات سريرية مع العامل.
مشاركة لقاح mRNA وخلايا CAR-T من BioNTech
تجري شركة Uğur Şahin وÖzlem Türeci، BioNTech، دراسة BNT211-01 مرحلة I تقيم خلايا CLDN6 CAR-T و لقاح mRNA المشفر لـCLDN6 معًا.
يستهدف Claudin 6 (CLDN6) علاج CAR-Tمن أكثر تطورات المناعي إثارة في السنوات الأخيرة. يظهر CLDN6 تعبيرًا منخفضًا بالأنسجة الطبيعية، بينما يُعبر عنه بمستويات مرتفعة في سرطانات كثيرة. يجعل ذلك CLDN6 جزيئًا مثاليًا لاستهداف الخلايا السرطانية. يملك CAR-T المطور ضد CLDN6 إمكانية بدء هجوم نوعي عليها.
يهدف علاج CAR-T لتعديل خلايا T من مناعة المريض جينيًا لتتعرف أهدافًا خاصة بالسرطان وتدمر الخلايا الحاملة لها.
بدراسة BioNTech استُهدف CLDN6 بواسطة CAR-T ولقاح mRNA المشفر لـCLDN6 (CARVac) معًا. يتيح لقاح RNA تعرف خلايا T إلى هدف CLDN6 بصورة أفضل والتحفيز المستمر. طُورت المشاركة لرفع الفعالية والحصول على استجابة مناعية أطول.
يزيد RNA عرض CLDN6 بالجسم، فتجد CAR-T الهدف وتتعرف إليه أنجع. قد يقلل ذلك عودة السرطان بتكوين استجابة مناعية مستمرة ضد خلاياه أثناء العلاج.
قدمت المشاركات نتائج واعدة بدراسات ESMO 2024. ففي تجربة سريرية حققت مشاركة CAR-T الموجه لـCLDN6 ولقاح RNA لدى المعالجين %38 استجابة موضوعية . تُعد نتيجة مثيرة جدًا بعلاج السرطان. وأُظهرت الفعالية خصوصًا لدى أصحاب التعبير المرتفع لـCLDN6.
أهداف جديدة: B7H7 ونقاط أخرى
من الأهداف الجديدة نقطة مناعية تُعرف بـB7H7. ويهدف الجسم المضاد المستهدف لـB7H7، المسمى HBM1020، إلى زيادة استجابة خلايا T ضد الورم. أُبلغ في تجارب المرحلة الأولى عن استجابات إيجابية لبعض المرضى باستخدامه.
لا تتكون المناعة من T وحدها؛ للنقويات دور مهم أيضًا. خصوصًا بروتين ملحق مستقبل إنترلوكين-1 (IL1RAP) من العوامل المؤثرة. اختُبر الجسم المضاد وحيد النسيلة نادونوليماب المستهدف لـIL1RAP مع بمبروليزوماب ببعض الأورام الصلبة (النسيجية/العضوية)، وأعطى سلامة واستجابات مبكرة لدى بعضهم.
الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) مهمة أيضًا بالمكافحة. قد يثبط جزيء IGSF8، نقطة التفتيش المكتشفة حديثًا، نشاط NK. اختُبر المضاد المستهدف لـIGSF8 المسمى GV20-0251 لدى كثيفي العلاج، وأظهر نشاطًا ضد الورم مع سمية قابلة للتدبير.
زيادة تنشيط T: مثبطات DGKζ
من الاستراتيجيات تثبيط دياسيل غليسيرول كيناز (DGK)ζ. اختُبر ASP1570 مثبط DGKζ بمرحلة I/II لدى أكثر من 40، مع سميات محددة واستجابات إيجابية لبعضهم.
حدود المناعي: خيبة ناهضات STING
رغم فهمنا العميق لتنشيط المناعة، قد لا تعكس كل نتيجة قبل سريرية الأثر نفسه بالمرضى. مثال ذلك تجربتا مرحلة I لتصعيد الجرعة في ESMO. لم يعط ناهضا STING دازوستيناغ وBI 1703880 الأثر المتوقع منفردين أو مع مضاد PD-1 إيزابينليماب. تطرح النتائج أسئلة عن تكوّن الاستجابة وآليات المقاومة.
بدائل: أجسام مضادة خاصة بمستضد السرطان
توجد نتائج مثيرة خارج تنظيم المناعة أيضًا. في الأورام الإيجابية لـHLA-A*02:01 وMAGEA4/8، استُخدم المضاد الخاص بمستضد السرطان IMA401. من 29 مريضًا حقق 6 استجابة موضوعية؛ ولدى MAGEA4/8 العالي، من 17 حقق 5 نتائج إيجابية.
علاج المستقبل
تساعد هذه الدراسات فهم الأهداف والاستراتيجيات التي سيقوم عليها العلاج مستقبلًا. تقود المناعيات والبدائل تطورات ثورية ويبدو أنها ستفضي لتقدم كبير. ومن المهم جدًا للطبيب والمريض فهم ما تعنيه الخيارات الجديدة وكيفية استخدامها.
المصادر
2. Olson O, et al. Phase I/II trial of ASP1570, a novel diacylglycerol kinase ζ inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1004P
3. Harrington KJ, et al. Systemic STING agonist BI 1703880 plus ezabenlimab in patients (pts) with advanced solid tumors: Initial results from a phase Ia study. ESMO Congress 2024, Abstract 1007P
4. Henry J, et al. Phase I dose-escalation study of HBM1020: A novel anti-B7H7 antibody in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1010P
5. Cohen R, et al. Safety, tolerability, and efficacy of nadunolimab in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1012P
6. Haanen JB, et al. Updated results from BNT211-01 (NCT04503278), an ongoing, first-in-human, phase I study evaluating safety and efficacy of CLDN6 CAR T cells and a CLDN6-encoding mRNA vaccine in patients with relapsed/refractory CLDN6+ solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 611O
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.