İmmun sisteminin xərçəngə qarşı aktivləşdirilməsində yeniliklər – ESMO 2024 immunoterapiyaları

Xərçəng müalicəsində elm və texnologiya böyük irəliləyişlər əldə edir, bunun sayəsində daha mürəkkəb və effektiv müalicə üsulları hazırlanır. İmmunoterapiyalar bu yenilikçi yanaşmaların öncülü sayılır. 2024 ESMO Konqresində təqdim edilmiş müxtəlif tədqiqatlar immun sisteminin xərçəngə qarşı tənzimlənməsinə dair diqqətçəkən yeni strategiyaları ortaya qoyub. 

Xərçəng və immun sistemi: Mürəkkəb qarşılıqlı təsir

Xərçəng hüceyrələri ilə immun sistemi arasındakı qarşılıqlı təsir müxtəlif yollar və hüceyrə tipləri vasitəsilə baş verir. İmmun sistemi xərçəng hüceyrələrinə təsir göstərmək üçün bir çox molekuldan və siqnal yolundan istifadə edir. Bu molekullar və siqnallar hədəf kimi seçildikdə xərçəng müalicəsində böyük fayda verə bilər. Bu baxımdan E3 liqaza Casitas B-lineage limfoma protoonkogen B (CBL-B) molekulu immun sisteminin mənfi tənzimləyicisi kimi önə çıxır. CBL-B-ni inhibə edərək immun sistemini hərəkətə gətirə bilən, HST-1011 adlı selektiv və ağızdan qəbul olunan CBL-B inhibitoru hazırlanıb. 28 xəstədə aparılmış birinci faza SOLAR1 tədqiqatı bu preparatla klinik cavabların əldə olunduğunu göstərib.

BioNTech mRNA peyvəndi və CAR-T hüceyrə müalicəsi kombinasiyasının tədqiqatı

Uğur Şahin və Özlem Türecinin biotexnologiya şirkəti BioNTech tərəfindən aparılan, BNT211-01 kodlu faza I tədqiqatı CLDN6 CAR-T hüceyrə müalicəsi ilə CLDN6 kodlaşdıran mRNA peyvəndinin kombinasiyasını qiymətləndirir.

Claudin 6-nı (CLDN6) hədəfləyən CAR-T hüceyrə müalicəsi son illər immunoterapiyada ən həyəcanverici inkişaflardan biri kimi önə çıxır. CLDN6 normal toxumalarda aşağı səviyyədə ekspressiya olunsa da, bir çox xərçəng növündə yüksək səviyyədə ifadə edilir. Bu, CLDN6-nı xərçəng hüceyrələrini hədəfləmək üçün ideal molekula çevirir. CLDN6-ya qarşı hazırlanmış CAR-T hüceyrə müalicəsi xərçəng hüceyrələrinə spesifik hücum başlatmaq potensialına malikdir.

CAR-T hüceyrə müalicəsi xəstənin öz immun sisteminin T hüceyrələrini genetik dəyişdirərək xərçəngə spesifik hədəfləri tanıyacaq və həmin hüceyrələri məhv edəcək hala gətirməyi hədəfləyən üsuldur.

BioNTech tədqiqatında CLDN6-nı hədəfləyən CAR-T hüceyrə müalicəsi CLDN6 kodlaşdıran mRNA peyvəndi (CARVac) peyvəndi ilə birləşdirilib. Bu RNA peyvəndi CLDN6 hədəfinin T hüceyrələri tərəfindən daha yaxşı tanınmasını və davamlı stimullaşdırılmasını təmin edir. Kombinasiya müalicənin effektivliyini artırmaq və daha uzunmüddətli immun cavab əldə etmək üçün hazırlanıb.

RNA peyvəndi bədəndə CLDN6-nın təqdimatını artıraraq CAR-T hüceyrələrinin hədəfi daha effektiv tapıb tanımasını təmin edir. Bu, müalicə zamanı xərçəng hüceyrələrinə qarşı davamlı immun cavab yaradaraq xərçəngin qayıtma riskini azalda bilər.

ESMO 2024-də təqdim edilmiş tədqiqatlarda bu kombinə müalicə ümidverici nəticələr verib. Klinik tədqiqatda CLDN6 hədəfli CAR-T hüceyrə müalicəsi və RNA peyvəndi kombinasiyası ilə müalicə olunan xəstələrin 38%-ində obyektiv cavab əldə edilib. Bu, xərçəng müalicəsində olduqca təsirli nəticə kimi qiymətləndirilir. Xüsusilə CLDN6 ekspressiyası yüksək olan xəstələrdə müalicənin effektiv olduğu göstərilib.

Yeni hədəflər: B7H7 və digər immun nəzarət nöqtələri

İmmunoterapiyada hədəflənən yeni molekullardan biri B7H7 adlı immun nəzarət nöqtəsidir. B7H7-ni hədəfləyən HBM1020 adlı antikor T hüceyrələrinin şişə qarşı cavabını artırmağı hədəfləyir. İlkin faza tədqiqatlarında bu antikorun bəzi xəstələrdə müsbət cavab verdiyi bildirilib.

İmmun sistemi yalnız T hüceyrələrindən ibarət deyil; mieloid hüceyrələr də bu mübarizədə mühüm rol oynayır. Xüsusilə interleykin-1 reseptorunun yardımçı zülalı (IL1RAP) kimi molekullar immun sisteminə təsir edən mühüm amillərdir. IL1RAP-ı hədəfləyən nadunolimab adlı monoklonal antikor bəzi solid (toxuma, orqan mənşəli) şiş xəstələrində pembrolizumabla birlikdə sınaqdan keçirilib və təhlükəsiz profillə yanaşı bəzi xəstələrdə erkən cavab təmin edib.

Təbii öldürücü (NK) hüceyrələr də xərçənglə mübarizədə mühüm rol oynayır. Yeni aşkarlanmış immun nəzarət nöqtəsi IGSF8 molekulu NK hüceyrələrinin aktivliyini inhibə edə bilər. Bu baxımdan IGSF8-i hədəfləyən GV20-0251 adlı antikor çoxsaylı müalicə almış xərçəng xəstələrində sınaqdan keçirilib və idarəolunan toksikliklə yanaşı şiş əleyhinə aktivlik göstərib.

T hüceyrələrinin aktivləşməsini artırmaq: DGKζ inhibitorları

T hüceyrələrinin aktivləşməsini artırmaq strategiyalarından biri də diasilqliserol kinaz (DGK)ζ inhibitorlarıdır. ASP1570 adlı DGKζ inhibitoru faza I/II tədqiqatında 40-dan çox xəstədə sınaqdan keçirilib; tədqiqatda spesifik toksikliklər və bəzi xəstələrdə müsbət cavablar müşahidə olunub.

İmmunoterapiyanın məhdudiyyətləri: STING aqonistlərinin məyusluğu

İmmunoterapiyanın immun sistemini necə aktivləşdirdiyini dərindən anlasaq da, hər preklinik nəticə xəstədə eyni təsiri göstərməyə bilər. Nümunələrdən biri ESMO Konqresində təqdim olunmuş iki faza I dozaartırma tədqiqatıdır. Bu tədqiqatlarda STING aqonistləri dazostinag və BI 1703880-nin təkbaşına və ya anti-PD-1 antikoru ezabenlimabla kombinasiyada gözlənilən təsiri göstərmədiyi bildirilib. Bu nəticələr immunoterapiyaya cavabın necə yaranması və müqavimət mexanizmləri barədə yeni suallar doğurur.

Alternativ yanaşmalar: Xərçəng antigeninə spesifik antikorlar

İmmunomodulyasiyadan kənarda da həyəcanverici nəticələr əldə edilir. HLA-A*02:01 və MAGEA4/8-müsbət şişləri olan xəstələrdə istifadə edilmiş IMA401 adlı xərçəng antigeninə spesifik antikor 29 xəstədən 6-sında obyektiv cavab, MAGEA4/8 səviyyəsi yüksək olan 17 xəstədən 5-də isə müsbət nəticə verib.

Gələcəyin xərçəng müalicəsi

Bu tədqiqatlar gələcəkdə xərçəng müalicəsinin hansı hədəf və strategiyalar üzərində qurulacağını anlamağımıza kömək edir. İmmunoterapiyalar və alternativ yanaşmalar onkologiyada inqilabi inkişaflara öncüllük edir və bunların xərçəng müalicəsində böyük irəliləyişlərə gətirəcəyi görünür. Yeni müalicə seçimlərinin nə demək olduğunu və necə istifadə ediləcəyini anlamaq həkimlər və xəstələr üçün son dərəcə vacibdir.