نوآوری‌ها در فعال‌سازی دستگاه ایمنی علیه سرطان؛ ایمنی‌درمانی‌ها در ESMO 2024
در این مقاله
علم و فناوری در حوزه درمان سرطان پیشرفت‌های بزرگی دارند و به کمک آن‌ها، روش‌های درمانی پیچیده‌تر و مؤثرتری توسعه می‌یابند. ایمنی‌درمانی‌ها پیشگام این رویکردهای نوآورانه به شمار می‌روند. پژوهش‌های مختلف ارائه‌شده در کنگره ESMO سال 2024، راهبردهای تازه و چشمگیری را برای تنظیم دستگاه ایمنی علیه سرطان نشان دادند.
سرطان و دستگاه ایمنی: برهم‌کنشی پیچیده
برهم‌کنش سلول‌های سرطان با دستگاه ایمنی از طریق مسیرها و انواع سلولی گوناگون رخ می‌دهد. دستگاه ایمنی برای اثرگذاری بر سلول‌های سرطان از مولکول‌ها و مسیرهای پیام‌رسانی متعددی استفاده می‌کند. هدف قرار دادن این مولکول‌ها و پیام‌ها می‌تواند در درمان سرطان بسیار سودمند باشد. در این زمینه، مولکول لیگاز E3 موسوم به پروتوانکوژن B لنفوم رده B کازیتاس (CBL-B)، به‌عنوان تنظیم‌کننده منفی دستگاه ایمنی مطرح است. مهارکننده‌ای انتخابی و خوراکی برای CBL-B با نام HST-1011 توسعه یافته است که می‌تواند با سرکوب CBL-B دستگاه ایمنی را فعال کند. پژوهش فاز نخست SOLAR1 روی 28 بیمار، دستیابی به پاسخ‌های بالینی با این عامل را نشان داد.
پژوهش ترکیب واکسن mRNA شرکت BioNTech و درمان سلولی CAR-T
پژوهش فاز I شرکت زیست‌فناوری BioNTech متعلق به Uğur Şahin و Özlem Türeci، با شناسه BNT211-01 ترکیب درمان سلولی CAR-T هدف‌گیرنده CLDN6 و واکسن mRNA کدکننده CLDN6 را ارزیابی می‌کند.
درمان هدف‌گیرنده Claudin 6 (CLDN6) با سلول‌های CAR-T یکی از هیجان‌انگیزترین پیشرفت‌های ایمنی‌درمانی در سال‌های اخیر است. CLDN6 در بافت‌های طبیعی بیان کمی دارد، اما در بسیاری از انواع سرطان به میزان بالایی بیان می‌شود. این ویژگی، CLDN6 را به مولکولی مطلوب برای هدف قرار دادن سلول‌های سرطان تبدیل می‌کند. درمان سلولی CAR-T علیه CLDN6، ظرفیت آغاز حمله‌ای اختصاصی به سلول‌های سرطان را دارد.
درمان سلولی CAR-T روشی است که با تغییر ژنتیکی سلول‌های T دستگاه ایمنی خود بیمار، آن‌ها را برای شناسایی اهداف اختصاصی سرطان و نابود کردن این سلول‌ها آماده می‌کند.
در پژوهش BioNTech، درمان هدف‌گیرنده CLDN6 با سلول‌های CAR-T، با واکسن mRNA کدکننده CLDN6 موسوم به CARVac ترکیب شد. این واکسن RNA، شناسایی بهتر هدف CLDN6 توسط سلول‌های T و تحریک مستمر آن‌ها را ممکن می‌کند. این ترکیب برای افزایش اثربخشی درمان و دستیابی به پاسخ ایمنی طولانی‌تر توسعه یافته است.
واکسن RNA با افزایش ارائه CLDN6 در بدن، به سلول‌های CAR-T کمک می‌کند هدف را مؤثرتر پیدا و شناسایی کنند. این موضوع ممکن است با ایجاد پاسخ ایمنی مستمر علیه سلول‌های سرطان هنگام درمان، خطر بازگشت سرطان را کاهش دهد.
در پژوهش‌های ارائه‌شده در ESMO 2024، این درمان ترکیبی نتایج امیدبخشی داشت. در یک کارآزمایی بالینی، ترکیب درمان سلولی CAR-T هدف‌گیرنده CLDN6 و واکسن RNA، در 38% از بیماران درمان‌شده پاسخ عینی ایجاد کرد. این نتیجه در درمان سرطان بسیار چشمگیر تلقی می‌شود. به‌ویژه اثربخشی این درمان در بیماران با بیان بالای CLDN6 نشان داده شد.
اهداف جدید: B7H7 و دیگر نقاط ایمنی
یکی از مولکول‌های تازه هدف‌گیری‌شده در ایمنی‌درمانی، نقطه وارسی ایمنی موسوم به B7H7 است. آنتی‌بادی HBM1020 که B7H7 را هدف می‌گیرد، افزایش پاسخ سلول‌های T علیه تومور را هدف دارد. در پژوهش‌های فاز نخست گزارش شد که استفاده از این آنتی‌بادی در برخی بیماران پاسخ‌های مطلوبی ایجاد کرده است.
دستگاه ایمنی فقط از سلول‌های T تشکیل نشده است؛ سلول‌های میلوئیدی نیز در این مبارزه نقش مهمی دارند. به‌ویژه مولکول‌هایی مانند پروتئین کمکی گیرنده اینترلوکین-1 (IL1RAP)، عوامل مهم اثرگذار بر دستگاه ایمنی هستند. نادونولیماب، آنتی‌بادی مونوکلونال هدف‌گیرنده IL1RAP، همراه با پمبرولیزوماب در برخی بیماران مبتلا به تومورهای جامد با منشأ بافتی یا اندامی آزمایش شد و با نمایه‌ای ایمن، در بعضی بیماران پاسخ‌های زودهنگام ایجاد کرد.
سلول‌های کشنده طبیعی (NK) نیز در مبارزه با سرطان نقش مهمی دارند. مولکول IGSF8 که به‌تازگی به‌عنوان نقطه وارسی ایمنی کشف شده است، ممکن است فعالیت سلول‌های NK را سرکوب کند. در این زمینه، آنتی‌بادی GV20-0251 هدف‌گیرنده IGSF8 در بیماران سرطان که درمان‌های زیادی دریافت کرده بودند، آزمایش شد و با سمیت قابل‌مدیریت، فعالیت ضدتوموری نشان داد.
افزایش فعال‌سازی سلول‌های T: مهارکننده‌های DGKζ
یکی از راهبردهای افزایش فعال‌سازی سلول‌های T، مهارکننده‌های دی‌آسیل‌گلیسرول کیناز (DGK)ζ هستند. مهارکننده DGKζ موسوم به ASP1570 در پژوهش فاز I/II روی بیش از 40 بیمار آزمایش شد و در این پژوهش، سمیت‌های مشخص و پاسخ‌های مطلوب در برخی بیماران مشاهده شد.
محدودیت‌های ایمنی‌درمانی: نتایج ناامیدکننده آگونیست‌های STING
هرچند درک عمیقی از چگونگی فعال‌سازی دستگاه ایمنی توسط ایمنی‌درمانی داریم، هر نتیجه پیش‌بالینی الزاماً در بیمار همان اثر را نشان نمی‌دهد. نمونه‌ای از این موضوع، دو پژوهش افزایش دوز فاز I ارائه‌شده در کنگره ESMO است. در این پژوهش‌ها گزارش شد آگونیست‌های STING، شامل دازوستیناگ و BI 1703880، به‌تنهایی یا همراه با آنتی‌بادی ضد PD-1 ازابنلیماب، اثر مورد انتظار را نشان ندادند. این نتایج پرسش‌های تازه‌ای درباره چگونگی ایجاد پاسخ به ایمنی‌درمانی‌ها و سازوکارهای مقاومت مطرح می‌کنند.
رویکردهای جایگزین: آنتی‌بادی‌های اختصاصی آنتی‌ژن سرطان
خارج از تعدیل ایمنی نیز نتایج هیجان‌انگیزی به دست می‌آیند. آنتی‌بادی اختصاصی آنتی‌ژن سرطان موسوم به IMA401، که در بیماران با تومورهای مثبت برای HLA-A*02:01 و MAGEA4/8 استفاده شد، در 6 نفر از 29 بیمار پاسخ عینی و در 5 نفر از 17 بیمار با سطوح بالای MAGEA4/8 نتایج مطلوب ایجاد کرد.
درمان سرطان در آینده
این پژوهش‌ها به ما کمک می‌کنند بفهمیم درمان سرطان در آینده بر چه اهداف و راهبردهایی استوار خواهد بود. ایمنی‌درمانی‌ها و رویکردهای جایگزین، پیشگام پیشرفت‌های تحول‌آفرین در دنیای انکولوژی هستند و به نظر می‌رسد این تحولات به پیشرفت‌های بزرگی در درمان سرطان منجر شوند. درک معنای این گزینه‌های درمانی تازه و چگونگی استفاده از آن‌ها برای پزشکان و بیماران بسیار مهم است.
منابع
2. Olson O, et al. Phase I/II trial of ASP1570, a novel diacylglycerol kinase ζ inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1004P
3. Harrington KJ, et al. Systemic STING agonist BI 1703880 plus ezabenlimab in patients (pts) with advanced solid tumors: Initial results from a phase Ia study. ESMO Congress 2024, Abstract 1007P
4. Henry J, et al. Phase I dose-escalation study of HBM1020: A novel anti-B7H7 antibody in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1010P
5. Cohen R, et al. Safety, tolerability, and efficacy of nadunolimab in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 1012P
6. Haanen JB, et al. Updated results from BNT211-01 (NCT04503278), an ongoing, first-in-human, phase I study evaluating safety and efficacy of CLDN6 CAR T cells and a CLDN6-encoding mRNA vaccine in patients with relapsed/refractory CLDN6+ solid tumors. ESMO Congress 2024, Abstract 611O
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.