Новые способы активировать иммунитет против рака: иммунотерапия на ESMO 2024

Наука и технологии лечения рака быстро развиваются, позволяя создавать более сложные и эффективные методы. Иммунотерапия считается передовым направлением этих инноваций. Исследования конгресса ESMO 2024 продемонстрировали новые примечательные стратегии настройки иммунной системы для борьбы с раком. 

Рак и иммунная система: сложное взаимодействие

Раковые клетки и иммунная система взаимодействуют через разные пути и типы клеток. Для воздействия на опухоль иммунитет использует множество молекул и сигнальных путей. Использование их в качестве мишеней может приносить большую пользу. Один из отрицательных регуляторов иммунитета — E3-лигаза Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene B (CBL-B). Разработан селективный пероральный ингибитор CBL-B HST-1011, способный активировать иммунную систему подавлением CBL-B. В исследовании первой фазы SOLAR1 на 28 пациентах получены клинические ответы.

Исследование комбинации мРНК-вакцины BioNTech и CAR-T-клеточной терапии

Компания BioNTech, основанная Uğur Şahin и Özlem Türeci, проводит исследование BNT211-01 фазы I, оценивающее комбинацию CAR-T-клеточной терапии против CLDN6 и мРНК-вакцины, кодирующей CLDN6 для лечения.

Нацеленная на клаудин 6 (CLDN6) CAR-T-клеточная терапия — одно из самых впечатляющих достижений иммунотерапии последних лет. В нормальных тканях CLDN6 экспрессируется слабо, а при многих опухолях — сильно, что делает CLDN6 идеальной мишенью. CAR-T-клеточная терапия против CLDN6 способна запускать специфическую атаку на раковые клетки.

CAR-T-клеточная терапия генетически модифицирует собственные T-клетки пациента, чтобы они распознавали специфические опухолевые мишени и уничтожали раковые клетки.

В исследовании BioNTech направленная на CLDN6 CAR-T-клеточная терапия сочетается с мРНК-вакциной, кодирующей CLDN6 (CARVac). Эта РНК-вакцина улучшает распознавание мишени CLDN6 T-клетками и обеспечивает постоянную стимуляцию. Комбинация разработана для повышения эффективности и более длительного иммунного ответа.

Увеличивая представление CLDN6 в организме, РНК-вакцина помогает CAR-T-клеткам эффективнее находить и распознавать мишень. Поддерживая иммунный ответ против рака во время терапии, это может снижать риск рецидива.

Представленные на ESMO 2024 исследования дали обнадёживающие результаты. В клиническом исследовании комбинация CAR-T-клеток против CLDN6 и РНК-вакцины обеспечила объективный ответ у 38% пациентов, что считается впечатляющим результатом. Эффективность особенно показана при высокой экспрессии CLDN6.

Новые мишени: B7H7 и другие контрольные точки

Одна из новых мишеней иммунотерапии — контрольная точка B7H7. Направленное на B7H7 антитело HBM1020 призвано усиливать ответ T-клеток против опухоли. В ранних фазах сообщалось о положительных ответах у некоторых пациентов.

Иммунитет состоит не только из T-клеток: важны и миелоидные клетки. Значимым регулятором является вспомогательный белок рецептора интерлейкина-1 (IL1RAP). Моноклональное антитело надунолимаб против IL1RAP вместе с пембролизумабом тестировалось при некоторых солидных опухолях (происходящих из тканей и органов). На раннем этапе у части пациентов получены ответы при благоприятном профиле безопасности.

Естественные киллеры (NK-клетки) также важны для борьбы с раком. Недавно выявленная контрольная точка IGSF8 может подавлять активность NK-клеток. Антитело GV20-0251 против IGSF8 тестировалось у интенсивно предлеченных пациентов и показало противоопухолевую активность с управляемой токсичностью.

Усиление активации T-клеток: ингибиторы DGKζ

Одна из стратегий усиления T-клеток — ингибирование диацилглицеролкиназы DGKζ. Ингибитор DGKζ ASP1570 тестировался более чем у 40 пациентов в фазе I/II: наблюдались специфические токсические эффекты и положительные ответы у части пациентов.

Пределы иммунотерапии: разочарование агонистами STING

Даже при глубоком понимании активации иммунитета не каждый доклинический результат воспроизводится у пациента. Пример — два исследования фазы I с повышением дозы, представленные на ESMO. Агонисты STING дазостинаг и BI 1703880 отдельно или с антителом против PD-1 эзабенлимабом не дали ожидаемого эффекта. Это ставит новые вопросы о формировании ответа и механизмах резистентности.

Альтернативные подходы: антитела к опухолевым антигенам

Впечатляющие результаты получены и вне иммуномодуляции. Специфичное к опухолевому антигену антитело IMA401 при HLA-A*02:01- и MAGEA4/8-положительных опухолях обеспечило объективный ответ у 6 из 29 пациентов и положительные результаты у 5 из 17 с высокой экспрессией MAGEA4/8.

Будущее лечения рака

Эти исследования помогают понять будущие мишени и стратегии лечения. Иммунотерапия и альтернативные подходы ведут к революционным достижениям онкологии и, вероятно, обеспечат большой прогресс. Врачам и пациентам крайне важно понимать значение и способы применения новых вариантов.