Noutăți în activarea imunității împotriva cancerului – imunoterapii ESMO 2024

Știința și tehnologia fac progrese importante în oncologie, permițând tratamente mai complexe și mai eficiente. Imunoterapiile sunt considerate avangarda acestor abordări. Studiile de la Congresul ESMO 2024 au prezentat strategii noi remarcabile de reglare a sistemului imunitar împotriva cancerului. 

Cancerul și sistemul imunitar: o interacțiune complexă

Interacțiunea dintre celulele canceroase și imunitate implică diferite căi și tipuri de celule. Pentru a influența cancerul, sistemul imunitar folosește numeroase molecule și căi de semnalizare . Utilizarea lor ca ținte poate aduce beneficii mari. Ligaza E3 Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene B (CBL-B) se remarcă drept regulator negativ al imunității. A fost dezvoltat HST-1011, un inhibitor CBL-B selectiv și oral, care poate activa imunitatea prin suprimarea CBL-B. Studiul SOLAR1 de fază inițială, la 28 de pacienți, a arătat răspunsuri clinice.

Studiul BioNTech de asociere a unui vaccin mRNA cu terapia celulară CAR-T

Compania BioNTech a lui Uğur Şahin și Özlem Türeci desfășoară BNT211-01 , un studiu de fază I care evaluează asocierea terapiei celulare CAR-T CLDN6 cu un vaccin mRNA care codifică CLDN6 .

Țintind Claudin 6 (CLDN6), terapia celulară CAR-T este una dintre cele mai interesante evoluții recente ale imunoterapiei. CLDN6 are expresie redusă în țesuturile normale, dar ridicată în numeroase cancere, ceea ce face din CLDN6 o țintă ideală. Terapia CAR-T dezvoltată împotriva CLDN6 poate declanșa un atac specific asupra celulelor canceroase.

Terapia CAR-T urmărește modificarea genetică a limfocitelor T proprii pacientului, pentru a recunoaște ținte specifice cancerului și a distruge celulele respective.

În studiul BioNTech, terapia îndreptată împotriva CLDN6, CAR-T, este asociată cu un vaccin mRNA care codifică CLDN6 , numit CARVac . Vaccinul RNA permite recunoașterea mai bună și stimularea continuă a limfocitelor T pentru ținta CLDN6. Combinația urmărește creșterea eficacității și obținerea unui răspuns imun mai durabil.

Prin creșterea prezentării CLDN6 în organism, vaccinul RNA permite celulelor CAR-T să găsească și să recunoască mai eficient ținta. Aceasta poate susține un răspuns continuu împotriva celulelor canceroase și poate reduce recidiva.

Studiile prezentate la ESMO 2024 au oferit rezultate promițătoare. Într-un studiu clinic, combinația CAR-T țintită pe CLDN6 și vaccin RNA a obținut răspuns obiectiv la 38% dintre pacienții tratați. Rezultatul este considerat remarcabil, eficacitatea fiind demonstrată în special la cei cu expresie CLDN6 ridicată.

Noi ținte: B7H7 și alte puncte de control

O țintă nouă este punctul de control imunitar B7H7. Anticorpul HBM1020, care vizează B7H7, urmărește creșterea răspunsului limfocitelor T împotriva tumorii. Studiile de fază inițială au raportat răspunsuri favorabile la unii pacienți.

Sistemul imunitar nu este alcătuit doar din limfocite T; celulele mieloide au și ele un rol important. Molecule precum proteina accesorie a receptorului interleukinei-1 (IL1RAP) influențează imunitatea. Anticorpul monoclonal nadunolimab, care vizează IL1RAP, a fost testat cu pembrolizumab în unele tumori solide și a oferit un profil sigur și răspunsuri timpurii la unii pacienți.

Celulele natural killer (NK) au și ele un rol important. Noul punct de control IGSF8 poate suprima activitatea NK. Anticorpul GV20-0251, care vizează IGSF8, a fost testat la pacienți intens pretratați și a prezentat activitate antitumorală cu toxicitate gestionabilă.

Creșterea activării limfocitelor T: inhibitori DGKζ

O strategie este inhibarea diacilglicerol kinazei (DGK)ζ. Inhibitorul DGKζ ASP1570 a fost testat în faza I/II la peste 40 de pacienți, cu toxicități specifice și răspunsuri favorabile la unii dintre ei.

Limitele imunoterapiei: dezamăgirea agoniștilor STING

Deși înțelegem profund activarea imunității, rezultatele preclinice nu se reproduc întotdeauna la pacienți. Două studii de fază I cu creșterea dozei, prezentate la ESMO, au raportat lipsa efectului așteptat pentru agoniștii STING dazostinag și BI 1703880, singuri sau cu anticorpul anti-PD-1 ezabenlimab. Rezultatele ridică întrebări noi despre răspunsul la imunoterapie și rezistență.

Abordări alternative: anticorpi specifici antigenelor tumorale

Există rezultate interesante și în afara imunomodulării. Anticorpul specific antigenului tumoral IMA401, utilizat la tumori HLA-A*02:01 și MAGEA4/8 pozitive, a obținut răspuns obiectiv la 6 dintre 29 de pacienți și rezultate favorabile la 5 dintre cei 17 cu nivel MAGEA4/8 ridicat.

Tratamentul oncologic al viitorului

Studiile ne ajută să înțelegem țintele și strategiile viitorului. Imunoterapiile și alternativele conduc evoluții revoluționare care par capabile să aducă progrese mari. Medicii și pacienții trebuie să înțeleagă ce înseamnă noile opțiuni și cum pot fi folosite.