სიახლეები კიბოს წინააღმდეგ იმუნური სისტემის გააქტიურებაში — ESMO 2024-ის იმუნოთერაპიები

კიბოს მკურნალობაში მეცნიერება და ტექნოლოგია დიდ პროგრესს აღწევს, რაც უფრო რთული და ეფექტიანი სამკურნალო მეთოდების შემუშავებას შესაძლებელს ხდის. იმუნოთერაპიები ამ ინოვაციური მიდგომების წინამძღოლად მიიჩნევა. 2024 წლის ESMO კონგრესზე წარმოდგენილმა სხვადასხვა კვლევამ იმუნური სისტემის კიბოს წინააღმდეგ რეგულირების საყურადღებო ახალი სტრატეგიები გამოავლინა. 

კიბო და იმუნური სისტემა: რთული ურთიერთქმედება

კიბოს უჯრედებსა და იმუნურ სისტემას შორის ურთიერთქმედება სხვადასხვა გზითა და უჯრედის ტიპით ხორციელდება. კიბოს უჯრედებზე ზემოქმედებისთვის იმუნური სისტემა მრავალ მოლეკულასა და სასიგნალო გზას იყენებს. მათი სამიზნედ გამოყენება კიბოს მკურნალობაში დიდ სარგებელს შეიძლება იძლეოდეს. ამ კონტექსტში E3 ლიგაზა Casitas B-lineage ლიმფომის პროტოონკოგენ B (CBL-B) მოლეკულა იმუნური სისტემის უარყოფით მარეგულირებლად გამოირჩევა. შეიქმნა HST-1011 სახელის მქონე შერჩევითი, პერორალური CBL-B ინჰიბიტორი, რომელსაც CBL-B-ის დათრგუნვით იმუნური სისტემის გააქტიურება შეუძლია. 28 პაციენტში ჩატარებულმა ფაზა ერთი SOLAR1 კვლევამ ამ აგენტით კლინიკური პასუხების მიღება აჩვენა.

BioNTech-ის mRNA ვაქცინისა და CAR-T უჯრედული თერაპიის კომბინაციის კვლევა

უღურ შაჰინისა და ოზლემ თიურეჯის ბიოტექნოლოგიური კომპანია BioNTech-ის მიერ ჩატარებული BNT211-01 კოდური სახელის მქონე ფაზა I კვლევა CLDN6 CAR-T უჯრედული თერაპიისა და CLDN6-ის მაკოდირებელი mRNA ვაქცინის კომბინაციას აფასებს.

Claudin 6-ის (CLDN6) სამიზნედ მქონე CAR-T უჯრედული თერაპია ბოლო წლების იმუნოთერაპიის ერთ-ერთ ყველაზე ამაღელვებელ განვითარებად გვევლინება. ნორმალურ ქსოვილებში CLDN6-ის ექსპრესია (გამოხატვა) დაბალია, კიბოს მრავალ ტიპში კი მაღალი. ეს CLDN6-ს კიბოს უჯრედების სამიზნედ ამოსაღებად იდეალურ მოლეკულად აქცევს. CLDN6-ის წინააღმდეგ შემუშავებულ CAR-T უჯრედულ თერაპიას კიბოს უჯრედებზე სპეციფიკური შეტევის დაწყების პოტენციალი აქვს.

CAR-T უჯრედული თერაპია პაციენტის საკუთარი იმუნური სისტემის T უჯრედების გენეტიკურ მოდიფიკაციას გულისხმობს, რათა მათ კიბოს სპეციფიკური სამიზნეები ამოიცნონ და ეს უჯრედები გაანადგურონ.

BioNTech-ის კვლევაში CLDN6-ის სამიზნედ მქონე CAR-T უჯრედული თერაპია CLDN6-ის მაკოდირებელ mRNA ვაქცინასთან (CARVac) ვაქცინასთან გააერთიანეს. ეს RNA ვაქცინა T უჯრედების მიერ CLDN6 სამიზნის უკეთ ამოცნობასა და მუდმივ სტიმულაციას უზრუნველყოფს. კომბინაცია მკურნალობის ეფექტიანობის გასაზრდელად და უფრო ხანგრძლივი იმუნური პასუხის მისაღებად შემუშავდა.

RNA ვაქცინა ორგანიზმში CLDN6-ის წარდგენას ზრდის, რაც CAR-T უჯრედებს სამიზნის უფრო ეფექტიანად მოძებნასა და ამოცნობაში ეხმარება. მკურნალობისას კიბოს უჯრედებზე უწყვეტი იმუნური პასუხის შექმნით ამან კიბოს დაბრუნების რისკი შეიძლება შეამციროს.

ESMO 2024-ზე წარმოდგენილ კვლევებში ამ კომბინაციამ იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა. ერთ კლინიკურ კვლევაში CLDN6-ის სამიზნედ მქონე CAR-T უჯრედული თერაპიისა და RNA ვაქცინის კომბინაციით ნამკურნალებ პაციენტთა 38%-ში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი მიიღეს. ეს კიბოს მკურნალობაში შთამბეჭდავ შედეგად შეფასდა. ეფექტიანობა განსაკუთრებით მაღალი CLDN6 ექსპრესიის მქონე პაციენტებში გამოვლინდა.

ახალი სამიზნეები: B7H7 და სხვა იმუნური წერტილები

იმუნოთერაპიის ერთ-ერთი ახალი სამიზნე B7H7 სახელით ცნობილი იმუნური საკონტროლო წერტილია. B7H7-ის სამიზნედ მქონე HBM1020 ანტისხეული T უჯრედების სიმსივნის წინააღმდეგ პასუხის გაზრდას ისახავს მიზნად. საწყისი ფაზის კვლევებში მისი გამოყენებით ზოგიერთ პაციენტში დადებითი პასუხი აღირიცხა.

იმუნური სისტემა მხოლოდ T უჯრედებისგან არ შედგება; მიელოიდური უჯრედებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. განსაკუთრებით ინტერლეიკინ-1 რეცეპტორის დამხმარე ცილის (IL1RAP) მსგავსი მოლეკულები იმუნურ სისტემაზე მოქმედი მნიშვნელოვანი ფაქტორებია. IL1RAP-ის სამიზნედ მქონე მონოკლონური ანტისხეული ნადუნოლიმაბი პემბროლიზუმაბთან ერთად ზოგიერთი სოლიდური (ქსოვილიდან, ორგანოდან წარმოქმნილი) სიმსივნის მქონე პაციენტში გამოსცადეს. მკურნალობამ უსაფრთხო პროფილთან ერთად ზოგიერთში ადრეულ ეტაპზე პასუხი უზრუნველყო.

ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს კიბოსთან ბრძოლაში. ახლად აღმოჩენილ იმუნურ საკონტროლო წერტილ IGSF8 მოლეკულას NK უჯრედების აქტივობის დათრგუნვა შეუძლია. ამ კონტექსტში IGSF8-ის სამიზნედ მქონე GV20-0251 ანტისხეული ინტენსიურად ნამკურნალებ პაციენტებში გამოსცადეს და მან მართვად ტოქსიკურობასთან ერთად სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა.

T უჯრედების აქტივაციის გაზრდა: DGKζ ინჰიბიტორები

T უჯრედების აქტივაციის გაზრდის ერთ-ერთი სტრატეგია დიაცილგლიცეროლკინაზას (DGK)ζ ინჰიბიტორებია. DGKζ ინჰიბიტორი ASP1570 ფაზა I/II კვლევაში 40-ზე მეტ პაციენტში გამოსცადეს. გამოვლინდა სპეციფიკური ტოქსიკურობები და ზოგიერთ პაციენტში დადებითი პასუხი.

იმუნოთერაპიის საზღვრები: STING აგონისტებით იმედგაცრუება

მიუხედავად ღრმა ცოდნისა, თუ როგორ ააქტიურებს იმუნოთერაპია იმუნურ სისტემას, ყველა პრეკლინიკური შედეგი პაციენტებში იმავე ეფექტს შეიძლება არ იძლეოდეს. მაგალითია ESMO კონგრესზე წარმოდგენილი ფაზა I დოზის გაზრდის ორი კვლევა. მათში STING აგონისტებმა დაზოსტინაგმა და BI 1703880-მა, ცალკე ან anti-PD-1 ანტისხეულ ეზაბენლიმაბთან კომბინაციით, მოსალოდნელი ეფექტი ვერ აჩვენა. შედეგები იმუნოთერაპიაზე პასუხის წარმოქმნისა და რეზისტენტობის მექანიზმების შესახებ ახალ კითხვებს აჩენს.

ალტერნატიული მიდგომები: კიბოს ანტიგენის სპეციფიკური ანტისხეულები

იმუნომოდულაციის გარეშეც მიიღება იმედისმომცემი შედეგები. HLA-A*02:01 და MAGEA4/8 დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში გამოყენებულმა კიბოს ანტიგენის სპეციფიკურმა IMA401 ანტისხეულმა 29 პაციენტიდან 6-ში ობიექტური პასუხი, ხოლო მაღალი MAGEA4/8-ის მქონე 17 პაციენტიდან 5-ში დადებითი შედეგი აჩვენა.

მომავლის კიბოს მკურნალობა

ეს კვლევები გვეხმარება გავიგოთ, მომავალში რომელ სამიზნეებსა და სტრატეგიებს დაეფუძნება კიბოს მკურნალობა. იმუნოთერაპია და ალტერნატიული მიდგომები ონკოლოგიაში გარდატეხის მომტან განვითარებას უძღვება, რაც, როგორც ჩანს, კიბოს მკურნალობაში დიდ პროგრესს გამოიწვევს. ექიმებისა და პაციენტებისთვის უაღრესად მნიშვნელოვანია იმის გაგება, რას ნიშნავს ეს ახალი ვარიანტები და როგორ გამოიყენება ისინი.