Neue Strategien zur Aktivierung des Immunsystems gegen Krebs – Immuntherapien beim ESMO 2024

Wissenschaft und Technik machen in der Krebsbehandlung große Fortschritte. Dadurch entstehen zunehmend komplexe und wirksame Therapieansätze. Immuntherapien gelten als Vorreiter dieser Innovationen. Verschiedene beim ESMO-Kongress 2024 vorgestellte Studien zeigten bemerkenswerte neue Strategien, um das Immunsystem gegen Krebs zu beeinflussen. 

Krebs und Immunsystem: Ein komplexes Zusammenspiel

Die Wechselwirkung zwischen Krebszellen und Immunsystem erfolgt über unterschiedliche Signalwege und Zelltypen. Um Krebszellen zu beeinflussen, nutzt das Immunsystem zahlreiche Moleküle und Signalwege. Werden diese als therapeutische Ziele genutzt, können sie erheblichen Nutzen bringen. Ein Beispiel ist das E3-Ligase-Molekül Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene B (CBL-B), ein negativer Regulator des Immunsystems. Mit HST-1011 wurde ein selektiver oraler CBL-B-Hemmer entwickelt, der durch Blockade von CBL-B die Immunantwort aktivieren könnte. Die Phase-I-Studie SOLAR1 mit 28 Patienten zeigte klinisches Ansprechen unter diesem Wirkstoff.

BioNTech: Kombination einer mRNA-Impfung mit CAR-T-Zelltherapie

Das Biotechnologieunternehmen BioNTech von Uğur Şahin und Özlem Türeci untersucht in BNT211-01, einer Phase-I-Studie, die Kombination aus CLDN6-CAR-T-Zelltherapie und einem CLDN6-kodierenden mRNA-Impfstoff.

Eine gegen Claudin 6 (CLDN6) gerichtete CAR-T-Zelltherapie zählt zu den spannendsten Entwicklungen der Immuntherapie der letzten Jahre. CLDN6 wird in normalen Geweben nur schwach, in vielen Krebsarten jedoch stark exprimiert. Dies macht CLDN6 zu einer idealen Zielstruktur für Krebszellen. Gegen CLDN6 entwickelte CAR-T-Zellen könnten einen spezifischen Angriff auf Tumorzellen auslösen.

Bei der CAR-T-Zelltherapie werden körpereigene T-Zellen genetisch so verändert, dass sie krebsspezifische Zielstrukturen erkennen und die betreffenden Zellen zerstören.

In der BioNTech-Studie wurde eine gegen CLDN6 gerichtete CAR-T-Zelltherapie mit einem CLDN6-kodierenden mRNA-Impfstoff (CARVac) kombiniert. Die RNA-Impfung verbessert die Erkennung des CLDN6-Ziels durch T-Zellen und sorgt für ihre fortgesetzte Stimulation. Die Kombination soll die Wirksamkeit erhöhen und eine länger anhaltende Immunantwort ermöglichen.

Die RNA-Impfung erhöht die Präsentation von CLDN6 im Körper, sodass CAR-T-Zellen das Ziel besser finden und erkennen. Eine anhaltende Immunantwort gegen Krebszellen während der Therapie könnte dadurch das Rückfallrisiko senken.

Die beim ESMO 2024 vorgestellten Untersuchungen zeigten vielversprechende Ergebnisse. In einer klinischen Studie erreichte die Kombination aus CLDN6-gerichteten CAR-T-Zellen und RNA-Impfung bei 38% der behandelten Patienten ein objektives Ansprechen. Dies gilt als bemerkenswertes Ergebnis in der Krebsbehandlung. Insbesondere bei hoher CLDN6-Expression erwies sich die Behandlung als wirksam.

Neue Ziele: B7H7 und weitere Immuncheckpoints

Zu den neuen Zielmolekülen gehört der Immuncheckpoint B7H7. Der gegen B7H7 gerichtete Antikörper HBM1020 soll die T-Zell-Antwort gegen den Tumor verstärken. Erste Studien berichteten bei einigen Patienten über ein positives Ansprechen.

Das Immunsystem besteht nicht nur aus T-Zellen. Auch myeloide Zellen spielen eine wichtige Rolle. Moleküle wie das Interleukin-1-Rezeptor-Akzessorprotein (IL1RAP) beeinflussen das Immunsystem wesentlich. Der gegen IL1RAP gerichtete monoklonale Antikörper Nadunolimab wurde zusammen mit Pembrolizumab bei Patienten mit soliden, also aus Geweben oder Organen stammenden Tumoren untersucht. Bei günstigem Sicherheitsprofil zeigte sich bei einigen Patienten bereits früh ein Ansprechen.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind ebenfalls wichtig für die Krebsabwehr. Der neu entdeckte Immuncheckpoint IGSF8 kann ihre Aktivität unterdrücken. Der dagegen gerichtete Antikörper GV20-0251 wurde bei intensiv vorbehandelten Krebspatienten untersucht und zeigte bei beherrschbarer Toxizität eine gegen den Tumor gerichtete Aktivität; seine Zielstruktur ist IGSF8.

Verstärkte T-Zell-Aktivierung: DGKζ-Hemmer

Eine Strategie zur verstärkten Aktivierung von T-Zellen sind Hemmer der Diacylglycerinkinase (DGK)ζ. Der DGKζ-Hemmer ASP1570 wurde in einer Phase-I/II-Studie bei mehr als 40 Patienten untersucht. Beobachtet wurden spezifische Toxizitäten und bei einigen Patienten ein positives Ansprechen.

Grenzen der Immuntherapie: Enttäuschende Ergebnisse mit STING-Agonisten

Obwohl wir die Aktivierung des Immunsystems durch Immuntherapien gut verstehen, lassen sich präklinische Ergebnisse nicht immer auf Patienten übertragen. Ein Beispiel sind zwei beim ESMO-Kongress vorgestellte Phase-I-Dosiseskalationsstudien. Die STING-Agonisten Dazostinag und BI 1703880 zeigten allein oder in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Ezabenlimab nicht die erhoffte Wirkung. Dies wirft neue Fragen zu Ansprechen und Resistenzmechanismen auf.

Alternative Ansätze: Krebsantigenspezifische Antikörper

Auch jenseits der Immunmodulation gibt es spannende Ergebnisse. Der krebsantigenspezifische Antikörper IMA401 wurde bei HLA-A*02:01- und MAGEA4/8-positiven Tumoren eingesetzt. Von 29 Patienten erreichten 6 ein objektives Ansprechen; unter 17 Patienten mit hoher MAGEA4/8-Expression waren es 5.

Die Zukunft der Krebsbehandlung

Diese Studien zeigen, welche Zielstrukturen und Strategien künftige Krebstherapien prägen könnten. Immuntherapien und alternative Ansätze treiben revolutionäre Entwicklungen in der Onkologie voran und könnten große Fortschritte ermöglichen. Für Ärzte und Patienten ist es entscheidend, die Bedeutung und den möglichen Einsatz dieser neuen Behandlungsmöglichkeiten zu verstehen.