Bağışıklık Sistemini Kansere Karşı Aktifleştirmede Yenilikler – ESMO 2024 İmmünoterapiler

Kanser tedavisi alanında bilim ve teknoloji büyük ilerlemeler kaydediyor ve bu sayede daha karmaşık ve etkili tedavi yöntemleri geliştiriliyor. İmmünoterapiler, bu yenilikçi yaklaşımların öncüsü olarak kabul ediliyor. 2024 ESMO Kongresi’nde sunulan çeşitli çalışmalar, bağışıklık sistemini kansere karşı düzenlemeye dair dikkat çekici yeni stratejileri gözler önüne serdi. 

Kanser ve Bağışıklık Sistemi: Karmaşık Bir Etkileşim

Kanser hücreleri ile bağışıklık sistemi arasındaki etkileşim, çeşitli yollar ve hücre tipleri aracılığıyla gerçekleşir. Bağışıklık sistemi, kanser hücrelerini etkileyebilmek için birçok molekül ve sinyal yolu kullanır. Bu moleküller ve sinyaller, hedef olarak kullanıldığında kanser tedavisinde büyük fayda sağlayabilir. Bu bağlamda E3 ligaz Casitas B-lineage lenfoma proto-onkogen B (CBL-B) molekülü, bağışıklık sisteminin negatif düzenleyicisi olarak öne çıkmaktadır. CBL-B’yi baskılayarak bağışıklık sistemini harekete geçirebilecek HST-1011 isimli seçici ve ağızdan alınabilen bir CBL-B inhibitörü geliştirildi. 28 hastada yapılan birinci faz SOLAR1 çalışması, bu ajan ile klinik yanıtlar elde edildiğini gösterdi.

BioNTech mRNA aşısı ve CAR-T Hücre Terapi Kombinasyon Çalışması

Uğur Şahin ve Özlem Türecinin biyoteknoloji firması BioNTech tarafından gerçekleştirilen BNT211-01 kod adlı bir faz I çalışma, CLDN6 CAR-T hücre tedavisi ve CLDN6 kodlayan mRNA aşısı kombinasyonunu değerlendiriyor.

Claudin 6 (CLDN6) hedefleyen CAR-T hücre tedavisi, son yıllarda immünoterapideki en heyecan verici gelişmelerden biri olarak karşımıza çıkıyor. CLDN6, normal dokularda düşük seviyede ekspresyon (ifade) gösterirken, birçok kanser türünde yüksek oranda eksprese edilir. Bu, CLDN6'yı kanser hücrelerini hedef almak için ideal bir molekül haline getirir. CLDN6’ya karşı geliştirilen CAR-T hücre tedavisi, kanser hücrelerine spesifik bir saldırı başlatma potansiyeline sahiptir.

CAR-T hücre tedavisi, hastanın kendi bağışıklık sisteminin T hücrelerini genetik olarak modifiye ederek kansere spesifik hedefleri tanıyacak ve bu hücreleri yok edecek hale getirmeyi amaçlayan bir tedavi yöntemidir.

BioNTech çalışmasında, CLDN6 hedefleyen CAR-T hücre tedavisi, CLDN6 kodlayan mRNA aşısı (CARVac) aşısı ile kombine edilmiştir. Bu RNA aşısı, CLDN6 hedefinin T hücreleri tarafından daha iyi tanınmasını ve sürekli uyarılmasını sağlar. Bu kombinasyon, tedavi etkinliğini artırmak ve daha uzun süreli bir bağışıklık yanıtı elde etmek amacıyla geliştirilmiştir.

RNA aşısı, vücuttaki CLDN6'nın sunumunu artırarak, CAR-T hücrelerinin hedefi daha etkin bir şekilde bulup tanımasını sağlar. Bu, tedavi sırasında kanser hücrelerine karşı süregelen bir bağışıklık yanıtı oluşturarak kanserin geri dönme riskini azaltabilir.

ESMO 2024'te sunulan çalışmalarda, bu kombinasyon tedavisi umut verici sonuçlar vermiştir. Yapılan bir klinik çalışmada, CLDN6 hedefli CAR-T hücre tedavisi ile RNA aşısı kombinasyonu, tedavi edilen hastaların %38'inde objektif yanıt oranı elde edilmiştir. Bu, kanser tedavisinde oldukça etkileyici bir sonuç olarak değerlendirilmektedir. Özellikle yüksek CLDN6 ekspresyonuna sahip olan hastalarda bu tedavinin etkili olduğu gösterilmiştir.

Yeni Hedefler: B7H7 ve Diğer Bağışıklık Noktaları

İmmünoterapide hedeflenen yeni moleküllerden biri de B7H7 olarak bilinen bir immün kontrol noktasıdır. B7H7’yi hedef alan HBM1020 adlı antikor, T hücrelerinin tümöre karşı verdiği yanıtı artırmayı amaçlıyor. İlk faz çalışmalarda, bu antikorun kullanımının bazı hastalarda olumlu yanıtlar verdiği bildirildi.

Bağışıklık sistemi sadece T hücrelerinden oluşmaz; myeloid hücreler de bu savaşta önemli bir rol oynar. Özellikle interlökin-1 reseptör aksesuar proteini (IL1RAP) gibi moleküller, bağışıklık sistemini etkileyen önemli faktörlerdir. IL1RAP’ı hedefleyen nadunolimab adlı monoklonal antikor, pembrolizumab ile birlikte bazı solid (doku, organ kaynaklı) tümörlü hastalarda test edildi ve bu tedavi güvenli bir profil ile bazı hastalarda erken aşamada yanıtlar sağladı.

Doğal öldürücü (NK) hücreleri de kanserle savaşta önemli bir rol oynar. Yeni keşfedilen bir immün kontrol noktası olan IGSF8 molekülü, NK hücrelerinin aktivitesini baskılayabilir. Bu bağlamda IGSF8’i hedef alan GV20-0251 isimli antikor, ağır tedavi görmüş kanser hastalarında test edildi ve yönetilebilir bir toksisite ile birlikte anti-tümör aktivitesi gösterdi.

T Hücrelerinin Aktivasyonunu Artırmak: DGKζ İnhibitörleri

T hücrelerinin aktivasyonunu artırma stratejilerinden biri de diasilgliserol kinaz (DGK)ζ inhibitörleridir. ASP1570 adlı DGKζ inhibitörü, faz I/II çalışmasında 40’tan fazla hastada test edilmiştir ve bu çalışmada spesifik toksisiteler ve bazı hastalarda olumlu yanıtlar elde edilmiştir.

İmmünoterapinin Sınırları: STING Agonistlerinin Hayal Kırıklığı

İmmünoterapinin bağışıklık sistemini nasıl harekete geçirdiği konusunda derin bir anlayışa sahip olsak da, her preklinik sonuç hasta üzerinde aynı etkiyi göstermeyebilir. Bunun örneklerinden biri, ESMO Kongresi’nde sunulan iki faz I doz artışı çalışmasıdır. Bu çalışmalarda, STING agonistleri olan dazostinag ve BI 1703880’nin, tek başına veya anti-PD-1 antikoru ezabenlimab ile kombinasyon halinde, beklenen etkiyi göstermediği bildirilmiştir. Bu sonuçlar, immünoterapilere yanıtın nasıl oluştuğu ve direnç mekanizmaları hakkında yeni sorular ortaya çıkarmaktadır.

Alternatif Yaklaşımlar: Kanser Antijenine Özgü Antikorlar

İmmünomodülasyon dışında da heyecan verici sonuçlar elde edilmektedir. HLA-A*02:01 ve MAGEA4/8 pozitif tümörlere sahip hastalarda kullanılan IMA401 adlı kanser-antijen spesifik antikor, 29 hastanın 6’sında objektif yanıt, MAGEA4/8 yüksek seviyeli 17 hastanın 5’inde ise olumlu sonuçlar vermiştir.

Geleceğin Kanser Tedavisi

Bu çalışmalar, kanser tedavisinin gelecekte hangi hedefler ve stratejiler üzerine kurulacağını anlamamıza yardımcı oluyor. İmmünoterapiler ve alternatif yaklaşımlar, onkoloji dünyasında devrim niteliğinde gelişmelere öncülük ediyor ve bu gelişmeler, kanser tedavisinde büyük ilerlemelere yol açacak gibi görünüyor. Doktorlar ve hastalar için bu yeni tedavi seçeneklerinin ne anlama geldiğini ve nasıl kullanılacağını anlamak son derece önemlidir.