العلاج الخلويTIL يتفوق على المناعي التقليدي في الميلانوما

العلاج المناعي للسرطان اسم عام لتدخلات لا تؤثر مباشرة في الخلايا السرطانية، بل تعدل المناعة لتؤثر فيها.

منذ2010 أصبحت العلاجات المناعية محور تقدم الأورام. رغم تنوع العلاجات المناعية، فإن معظم المعتمد خلال10 سنوات أدوية أجسام مضادة تسمى مثبطات نقاط التفتيش المناعية . لكن المجال الواعد الجديد هو العلاجات الخلوية، وهي المقاربة الجديدة. الدواء الحي اسم تُعرف به هذه العلاجات أيضًا. والمبدأ الأساسي فيها ليس إعطاء المريض جزيئات تحفز المناعة ضد السرطان، بل تعديل خلايا مناعية معينة مباشرة بحيث تجد السرطان وتدمره. وأحد أنواع العلاج الخلوي علاج اللمفاويات التي تغزو الورم أو تتسلل إليه(Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL)، وهو العلاج المقصود.

لا يتكون الورم من الخلايا السرطانية وحدها. فإلى جانبها توجد داخله خلايا الأنسجة الضامة والداعمة، وخلايا مناعية مختلفة، وخلايا دهنية، وخلايا الأوعية الدموية. وتُسمى هذه البيئة البيئة الورمية الدقيقة . ومن خلاياها اللمفاويات المتسللة، لكنTIL ليست بالكثافة نفسها بكل ورم، وقد يؤكد التقرير المرضي وجودها أم لا.

آخر تطورات الميلانوما وحاجاتها

الميلانوما الخبيثة، أو باختصار الميلانوما، سرطان عدواني يمثل نحو%5 من سرطانات الجلد. واليوم تبلغ توقعات البقاء الخاص بالمرض5 سنوات%99 في المبكر جدًا، وفوق%70 في المتقدم موضعيًا. لكن المتقدم عدواني جدًا؛ فقبل2010 كان البقاء5 سنوات أقل من%5، واقترب اليوم من%40 بالمثبطات المناعية والموجهات. ونحو النصف لا ينال فائدة دائمة، فتشتد الحاجة للخيارات الجديدة.

وُجدTIL أكثر فعالية من مثبطات نقاط التفتيش

الخلاياCAR T وغيرها غيرت مصير سرطانات الدم بالفعل، لكن اعتمادها للأورام الصلبة أصعب. وفي أول دراسة عشوائية متعددة المراكز تقارنTIL بالمثبطات المعروفة الآن بالمناعي التقليدي، تفوقTIL لدى الميلانوما المتقدمة.

يتكون العلاج الخلوي المستخدم هنا من لمفاويات تُطوّر خصوصًا لكل مريض، كما في مستقبل المستضد الخيمري على الخلاياT(CAR T) لمرضى سرطان الدم واللمفوما. لكنCAR T تُصنع من خلايا الدم المتداول، بينما تُعزل الخلاياT المتسللة المستخدمة فيTIL من نسيج الورم، ويجب إزالة هذا النسيج بإجراءات مثل الجراحة.

دراسة بمؤتمرESMO2022

قدمتESMO2022 هذه التجربة بالمرحلة3، لمرضى الميلانوما3C-4 غير القابلة للاستئصال وعددهم168، وأظهرت تحسنًا مهمًا معTIL مقابل إيبيليموماب(Yervoy) المناعي المعتاد في البقاء دون تقدم(PFS، مدة السيطرة على المرض بالعلاج) ، وفق نتائجها.

مقابل3,1 أشهر بإيبيليموماب، تجاوز وسيطPFS الضعف بـTIL إلى7,2 أشهر(نسبة الخطر[HR]،0.50؛ P < .001)، أي انخفاض خطر التقدم%50.

قال المؤلف الرئيسي، قائد الأبحاث وأستاذ المناعي الانتقالي للسرطان بمعهد السرطان الهولندي فيAmsterdam، Dr. John Haanen, "نعتقد أنTIL قد يكون خيارًا جديدًا محتملًا لمصابي الميلانوما المتقدمة».

قد تسرع نتائج هذه التجربة السريرية إجراء مزيد من الأبحاث عنTIL في أنواع السرطان الأخرى، وقد تحقق فائدة محتملة في أورام صلبة عديدة، وتزيد الخيارات العلاجية المتاحة للمرضى.

رغم استجابات المناعي طويلة الأمد المبهرة، لا يستجيب عدد مهم للمثبطات بصورة دائمة. وقد ثبتت فعاليةTIL بالميلانوما، لكن لم تُجرَ حتى الآن تجربةIII تقارنه بالمناعي المعتاد.

تتسق النتائج مع الدراسات السابقة، التي بلغت فيها الاستجابة الكاملة المؤثرة%20، والاستجابة الإجمالية نحو%50 في مجموعةTIL. ولهذا العلاج تاريخ استخدام للميلانوما يقارب20 عامًا، لكنه لم يُعتمد حتى الآن من أي مؤسسة رائدة. وما زالت هناك حاجة كبيرة إلى مؤشرات حيوية مناسبة لتحديد المرضى الذين يستفيدون منه أكثر.

متفوق على المناعي التقليدي

وزعHaanen وزملاؤه168 عشوائيًا إلىTIL أو إيبيليموماب(كل3 أسابيع3 mg/kg، أقصى4 جرعات). وصُنّفوا بحسبBRAF V600 والعلاج السابق، وكان معظمهم(%86) مقاومًا لـ anti-PD-1 المناعي.

بـTIL، لزم استئصال ورم بقطر2-3 cm لعزلT. وقبل إعادة المزروع وريديًا إلى صاحبه، أُعطي كيميائيًا غير عالي الجرعة بسيكلوفوسفاميد وفلودارابين لإفساح مكان بالمناعة، ثم إنترلوكين-2 عالي الجرعة.

النهاية الأساسية البقاء دون تقدم، والثانوية الاستجابة والبقاء الكلي والسلامة.

• عند متابعة متوسطة33 شهرًا، حسّنTIL البقاء دون تقدم بوضوح مقابل إيبيليموماب.
• تفوق معدل الاستجابة الكلي:%49 مقابل%21، والكاملة أيضًا لصالحTIL:%20 مقابل%7 على الترتيب.
• بلغ البقاء الكلي الوسيط25,8 شهرًا لـTIL و18,9 لإيبيليموماب(HR،0.83؛ P = 0.39).
• لدى جميع متلقيTIL ولدى%57 من مرضى إيبيليموماب، حدثت آثار جانبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة3 أو أعلى، لكنHaanen ذكر أنها قابلة للتدبير، وأنها تحسنت في معظم الحالات بحلول خروج المرضى من المستشفى.

قالHaanen: «لا مخاوف سلامة جديدة لـTIL». وأضاف: «تنتج هذه الآثار الجانبية عن العلاج الكيميائي وإنترلوكين-2، وهما جزء من نظامTIL. وكانت جودة الحياة أعلى لدى المرضى الذين عولجوا بـTIL».

تخصيص فائق

TIL فائق التخصيص من جوانب، نجمع خلايا مناعة من ورم المريض ونكاثرها خارجه ثم نعيدها. وأظهرت عشوائيةTIL ومثبطCTLA-4 إيبيليموماب فائدة مؤثرة للبقاء دون تقدم والاستجابة، وستساعد على تطويره استراتيجية قابلة للتطبيق لبعض المرضى.

الخلاصة

يبدو خيار جديد في الطريق للمقاومين بعد المناعي التقليدي أو منذ بدايته.

لكن أهم حدود الدراسة أن إيبيليموماب لم يعد المعيار للمتقدم، فالمقارنة بمعيار قديم. واليوم لهؤلاء المرضى أفضل علاج أولي;

• لغير حاملي طفرةBRAF هو إيبيليموماب+نيفولوماب،
• وللإيجابيين يبدو المزيج الثلاثي أتيزوليزوماب وكوبيميتينيب وفيمورافينيب.

لذلك يبقى أهم سؤال أمامنا: في أي مرحلة ينبغي إدخالTIL لمرضى الميلانوما المتقدمة؟ وإدخال هذه العلاجات قبل تطور مقاومة العلاجات الأخرى، بينما تظل الاستجابة للعلاج الأولي مستمرة، من أجل دعم استجابة أكثر دوامًا، خيار ينبغي تجربته حتمًا.