მელანომაში უჯრედულმა TIL თერაპიამ კლასიკურ იმუნოთერაპიას აჯობა

კიბოს იმუნოთერაპია ზოგადი სახელია მკურნალობებისა, რომლებიც უშუალოდ კიბოს უჯრედზე კი არ მოქმედებს, არამედ იმუნურ სისტემას ცვლის, რათა მან კიბოს უჯრედზე იმოქმედოს.

2010 წლის შემდეგ იმუნოთერაპია ონკოლოგიური განვითარების მთავარი თემა გახდა. იმუნოთერაპიის მრავალი სახეობის არსებობის მიუხედავად, ბოლო 10 წელიწადში დამტკიცებული იმუნოთერაპიების თითქმის ყველა წარმომადგენელი იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის სახელწოდებით ცნობილი ანტისხეულური სტრუქტურის წამალია. თუმცა იმუნოთერაპიის ახალი იმედისმომცემი სფერო უჯრედული თერაპიაა. ცოცხალ წამლად წოდებული ამ მკურნალობების მთავარი პრინციპია არა პაციენტისთვის კიბოს წინააღმდეგ იმუნური სისტემის გამააქტიურებელი მოლეკულების მიცემა, არამედ გარკვეული იმუნური უჯრედების უშუალოდ ისეთი მოდიფიცირება, რომ კიბო იპოვონ და გაანადგურონ. უჯრედული თერაპიის ერთ-ერთი ტიპია სიმსივნეში შემღწევი ლიმფოციტებით (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) თერაპია.

სიმსივნე მხოლოდ კიბოს უჯრედებისგან არ შედგება. მასში კიბოს უჯრედებთან ერთად შემაერთებელი/საყრდენი ქსოვილის უჯრედები, სხვადასხვა იმუნური უჯრედი, ცხიმოვანი უჯრედები და სისხლძარღვთა უჯრედებიც არის; ამ გარემოს სიმსივნის მიკროგარემო ეწოდება. სიმსივნეში არსებული უჯრედების ერთ-ერთი ტიპია სიმსივნეში შემღწევი ლიმფოციტები. თუმცა TIL უჯრედები ყველა სიმსივნეში ერთნაირი სიმჭიდროვით არ გვხვდება. პათოლოგიურ პასუხში შეიძლება ხაზგასმული იყოს, არის თუ არა TIL.

მელანომის მკურნალობის დღევანდელი მდგომარეობა და საჭიროებები

ავთვისებიანი მელანომა, მოკლედ მელანომა კანის კიბოების დაახლოებით 5%-ს შეადგენს და აგრესიული კიბოა. დღეს ძალიან ადრეული მელანომისთვის დაავადების სპეციფიკური 5-წლიანი გადარჩენის მოლოდინი 99%-ია, ხოლო ადგილობრივად შორსწასულ სტადიაში ეს მაჩვენებელი 70%-ს აღემატება. თუმცა შორსწასული მელანომა ძალიან აგრესიული კიბოა: 2010 წლამდე მისი 5-წლიანი გადარჩენა 5%-ზე ნაკლები იყო, დღეს კი იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებითა და მიზნობრივი წამლებით ეს მაჩვენებელი 40%-ს მიუახლოვდა. მიუხედავად ამისა, ამ წამლებით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით ნახევარი ხანგრძლივ სარგებელს ვერ მიიღებს, ამიტომ მკურნალობის ახალი არჩევანის მნიშვნელოვანი საჭიროება არსებობს.

TIL თერაპია იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებზე ეფექტიანი აღმოჩნდა

CAR T-უჯრედების მსგავსმა უჯრედულმა მკურნალობებმა სისხლის კიბოების ბედი უკვე შეცვალა, თუმცა მყარი (ორგანული) სიმსივნეებისთვის მათი დამტკიცება უფრო რთული აღმოჩნდა. ახლა TIL თერაპიისა და კლასიკურ იმუნოთერაპიად ცნობილი იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების პირველ მრავალცენტრულ რანდომიზებულ შედარებაში, TIL თერაპიამ შორსწასული მელანომის მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიაზე უკეთესი შედეგი აჩვენა.

ამ ცდაში გამოყენებული უჯრედული მკურნალობა თითოეული პაციენტისთვის ინდივიდუალურად შექმნილი ლიმფოციტებისგან შედგება, ისევე, როგორც სისხლის კიბოებისა და ლიმფომების დროს ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედებით (CAR T-უჯრედები) მკურნალობა. თუმცა CAR T-უჯრედები სისხლში მოცირკულირე უჯრედებისგან იქმნება. TIL თერაპიისთვის კი სიმსივნეში შემღწევ T-უჯრედებს სიმსივნური ქსოვილიდან გამოყოფენ და ეს ქსოვილი ოპერაციის მსგავსი პროცედურით უნდა ამოიკვეთოს.

ESMO 2022 კონგრესზე წარმოდგენილი კვლევა

ESMO 2022-ზე წარმოდგენილ 3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში ოპერაციით მოუცილებელი 3C-4 სტადიის მელანომის მქონე 168 პაციენტი მონაწილეობდა. კვლევამ აჩვენა, რომ TIL-ით ნამკურნალებ პაციენტებს ipilimumab-ით (Yervoy) სტანდარტულ იმუნოთერაპიასთან შედარებით მნიშვნელოვნად გაუუმჯობესდათ პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS, მკურნალობით დაავადების კონტროლის ხანგრძლივობა).

PFS-ის მედიანა TIL-ით ორჯერ მეტად გაიზარდა და 7,2 თვეს მიაღწია, ipilimumab-ის 3,1 თვესთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა [HR], 0,50; P < 0,001). ეს კიბოს პროგრესირების რისკის 50%-იან შემცირებას ნიშნავს.

ამსტერდამის ნიდერლანდების კიბოს ინსტიტუტის კვლევითი ჯგუფის ხელმძღვანელმა და კიბოს ტრანსლაციური იმუნოთერაპიის პროფესორმა, წამყვანმა ავტორმა Dr. John Haanen-მა, "ვფიქრობთ, TIL შესაძლოა შორსწასული მელანომის მქონე პაციენტებისთვის მკურნალობის ახალი ვარიანტი იყოს" — განაცხადა.

ამ კლინიკური კვლევის შედეგებმა შეიძლება TIL-ის სხვა კიბოებში შესწავლა დააჩქაროს, პოტენციურად მრავალ სხვა მყარ სიმსივნეში სარგებელი მოიტანოს და პაციენტებისთვის მკურნალობის არჩევანი გაზარდოს.

მიუხედავად იმისა, რომ იმუნოთერაპიამ შთამბეჭდავი გრძელვადიანი პასუხები შეიძლება მოგვცეს, პაციენტთა მნიშვნელოვანი ნაწილი საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებს ხანგრძლივად არ პასუხობს. TIL მკურნალობის ეფექტიანობა მელანომაში დადასტურებულია, თუმცა დღემდე სტანდარტულ იმუნოთერაპიასთან მისი ეფექტიანობის შესადარებლად III ფაზის კვლევა არ ჩატარებულა.

ეს შედეგები შეესაბამება წინა კვლევებს, რომლებშიც TIL ჯგუფში შთამბეჭდავი 20% სრული პასუხი და დაახლოებით 50% საერთო პასუხი დაფიქსირდა. მელანომაში TIL მკურნალობას დაახლოებით 20-წლიანი გამოყენების ისტორია აქვს, თუმცა დღემდე არცერთ წამყვან დაწესებულებას არ დაუმტკიცებია. ასევე, ჯერ კიდევ ძლიერად საჭიროა შესაფერისი ბიომარკერები იმ პაციენტების გამოსავლენად, რომლებიც TIL-ით მეტ სარგებელს მიიღებენ.

კლასიკურ იმუნოთერაპიაზე უკეთესი

ამ კვლევაში Haanen-მა და კოლეგებმა 168 პაციენტი შემთხვევითად TIL ან ipilimumab-ის ჯგუფში გადაანაწილეს (ყოველ 3 კვირაში 3 mg/kg, მაქსიმუმ 4 დოზა). პაციენტები BRAF V600 მუტაციის სტატუსისა და წინა მკურნალობის მიხედვით კლასიფიცირდნენ. პაციენტთა უმეტესობა (86%) anti-PD-1 იმუნოთერაპიის მიმართ რეზისტენტული იყო.

TIL ჯგუფის პაციენტებში T უჯრედების გამოსაყოფად 2-3 cm დიამეტრის სიმსივნის ამოკვეთა იყო საჭირო. კულტურაში გამრავლებული TIL-ების იმავე პაციენტისთვის ვენაში დაბრუნებამდე მას ჩაუტარდა არა მაღალი დოზის, იმუნურ სისტემაში ადგილის გამათავისუფლებელი ქიმიოთერაპია siklofosfamid-ითა და fludarabin-ით, შემდეგ კი მაღალი დოზის ინტერლეიკინ-2.

კვლევის პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, მეორეული კი მოიცავდა პასუხის სიხშირეს, საერთო გადარჩენასა და უსაფრთხოებას.

• საშუალოდ 33-თვიანი დაკვირვებისას TIL-მა ipilimumab-თან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენა მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა.
• საერთო პასუხის სიხშირე ipilimumab-ზე მაღალი იყო: 49% და 21%. სრული პასუხის სიხშირეც TIL-ს უჭერდა მხარს — შესაბამისად, 20% და 7%.
• საერთო გადარჩენის მედიანა TIL-სთვის 25,8 თვე, ხოლო ipilimumab-სთვის 18,9 თვე იყო (HR, 0,83; P = 0,39).
• TIL-ის ყველა მიმღებ პაციენტსა და ipilimumab-ის მიმღებთა 57%-ს მკურნალობასთან დაკავშირებული 3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი მოვლენები განუვითარდა, თუმცა Haanen-ის თქმით, ისინი მართვადი იყო და უმეტეს შემთხვევაში საავადმყოფოდან გაწერამდე ალაგდა.

Haanen-მა განაცხადა: „TIL-თან დაკავშირებული ახალი უსაფრთხოების საკითხები არ ყოფილა“. „ეს გვერდითი მოვლენები კი TIL სქემაში შემავალი ქიმიოთერაპიითა და ინტერლეიკინ-2-ითაა გამოწვეული. TIL-ით ნამკურნალებ პაციენტებს ცხოვრების უკეთესი ხარისხი ჰქონდათ.“

ულტრაპერსონალიზებული

TIL მკურნალობა გარკვეული მხრივ ულტრაპერსონალიზებული თერაპიაა: პაციენტის სიმსივნიდან იმუნურ უჯრედებს ვაგროვებთ, სხეულის გარეთ ვამრავლებთ და ისევ პაციენტს ვუბრუნებთ. ამ კვლევამ, რომელშიც პაციენტები TIL-სა და CTLA-4 ინჰიბიტორ ipilimumab-ს შორის შემთხვევითად განაწილდნენ, პროგრესირების გარეშე გადარჩენისა და საერთო პასუხის სიხშირის შთამბეჭდავი სარგებელი აჩვენა და ხელს შეუწყობს TIL მკურნალობის განვითარებას ზოგიერთი პაციენტისთვის გამოყენებად სტრატეგიად.

დასკვნა

როგორც ჩანს, მკურნალობის ახალი არჩევანი მზადდება იმ პაციენტებისთვის, ვისაც კლასიკური იმუნოთერაპიის შემდეგ რეზისტენტობა განუვითარდა ან თავიდანვე რეზისტენტული იყო.

თუმცა კვლევის უმთავრესი შეზღუდვა ისაა, რომ ipilimumab შორსწასული მელანომის მქონე პაციენტებისთვის სტანდარტული მკურნალობა აღარ არის. ანუ შედარება ძველ სტანდარტთან გაკეთდა. დღეს ამ პაციენტებისთვის ყველაზე იდეალური საწყისი მკურნალობაა;

• BRAF მუტაციის არმქონე პაციენტებისთვის — ipilimumab + nivolumab,
• ხოლო BRAF მუტაციის დადებითი პაციენტებისთვის — atezolizumab-ის სამმაგი მკურნალობა kobimetinib-თან და vemurafenib-თან ერთად.

ამიტომ უმთავრეს კითხვად რჩება, რა ეტაპზე უნდა ჩაერთოს TIL თერაპია შორსწასული მელანომის მქონე პაციენტებში. TIL-ის გამოყენება სხვა მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობის განვითარებამდე, სანამ საწყის მკურნალობაზე პასუხი გრძელდება, უფრო ხანგრძლივი პასუხის მხარდასაჭერად აუცილებლად გამოსაცდელი არჩევანია.