În melanom, terapia celulară TIL a învins imunoterapia clasică

Imunoterapia oncologică este denumirea generală a tratamentelor care nu acționează direct asupra celulei canceroase, ci modifică sistemul imunitar pentru a acționa împotriva ei.

După 2010, imunoterapia a devenit un subiect central al progreselor oncologice. Există numeroase tipuri de imunoterapie, dar aproape toate cele aprobate în ultimii 10 ani sunt medicamente de tip anticorp numite inhibitori ai punctelor de control imunitar. Un nou domeniu promițător al imunoterapiei îl reprezintă însă terapiile celulare. Medicamente vii sunt o altă denumire a acestor terapii. Principiul nu este administrarea unor molecule care declanșează imunitatea împotriva cancerului, ci modificarea directă a anumitor celule imunitare pentru a găsi și distruge cancerul. Un tip este terapia cu limfocite infiltrante tumorale (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL).

O tumoră nu conține doar celule canceroase, ci și celule conjunctive/de susținere, diverse celule imunitare, celule adipoase și celule ale vaselor sanguine. Acest mediu se numește micromediu tumoral . Printre celulele din interior se pot afla limfocitele infiltrante tumorale, însă densitatea TIL nu este aceeași în toate tumorile. Rapoartele anatomopatologice pot menționa prezența sau absența lor.

Stadiul actual și nevoile tratamentului melanomului

Melanomul malign, pe scurt melanomul, este un cancer agresiv care reprezintă aproximativ 5% dintre cancerele cutanate. În prezent, supraviețuirea specifică bolii la 5 ani în melanomul foarte precoce este de 99%, iar în boala local avansată depășește 70%. Melanomul avansat rămâne însă foarte agresiv: înainte de 2010, supraviețuirea la 5 ani era sub 5%; acum se apropie de 40% cu inhibitorii punctelor de control și medicamentele țintite. Aproximativ jumătate dintre pacienții tratați astfel nu obțin însă beneficii durabile, deci nevoia unor opțiuni noi este mare.

Terapia TIL, găsită mai eficientă decât inhibitorii punctelor de control

Terapiile cu celule CAR T au schimbat deja soarta cancerelor hematologice, dar aprobarea lor pentru tumorile solide (de organ) s-a dovedit mai dificilă. Acum, în primul studiu multicentric randomizat care compară TIL cu inhibitorii punctelor de control, cunoscuți drept imunoterapie clasică, TIL a dat rezultate superioare în melanomul avansat.

Terapia celulară folosită aici conține limfocite dezvoltate individual pentru fiecare pacient, asemenea terapiei cu celule T cu receptor antigenic chimeric (CAR T) pentru cancere hematologice și limfoame. CAR T se obțin însă din celule sanguine circulante, pe când celulele T infiltrante tumorale pentru TIL sunt izolate din țesut tumoral, care trebuie îndepărtat prin proceduri precum chirurgia.

Studiul prezentat la ESMO 2022

Studiul clinic de fază 3 prezentat la ESMO 2022 a inclus 168 pacienți cu melanom inoperabil în stadiul 3C-4 și a arătat că, față de imunoterapia standard cu ipilimumab (Yervoy), TIL a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS, durata controlului bolii prin tratament).

Mediana PFS a crescut de peste două ori, la 7,2 luni cu TIL față de 3,1 luni cu ipilimumab (raport de risc [HR], 0,50; P < .001). Aceasta înseamnă o reducere cu 50% a riscului de progresie.

Autorul principal, conducător de grup și profesor de imunoterapie oncologică translațională la Institutul Oncologic din Țările de Jos, Amsterdam, Dr. John Haanen, a spus: „Credem că TIL ar putea deveni o nouă opțiune pentru pacienții cu melanom avansat”.

Rezultatele pot accelera cercetarea TIL în alte cancere, cu beneficii potențiale în multe alte tumori solide și mai multe opțiuni pentru pacienți.

Deși imunoterapia poate produce răspunsuri impresionante pe termen lung, o proporție importantă nu răspunde durabil la inhibitorii punctelor de control. Eficacitatea TIL în melanom fusese demonstrată, dar nu existase încă un studiu de fază III care să o compare cu o imunoterapie standard.

Rezultatele corespund studiilor anterioare: în grupul TIL, o rată impresionantă de răspuns complet de 20% și una generală de aproximativ 50%. TIL se folosește în melanom de aproximativ 20 ani, dar până acum nu a primit aprobarea vreunei instituții de referință. Există încă o mare nevoie de biomarkeri pentru identificarea celor care beneficiază mai mult.

Superioritate față de imunoterapia clasică

Haanen și colegii au randomizat 168 pacienți la TIL sau ipilimumab (3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, maximum 4 doze). Au fost stratificați după mutația BRAF V600 și tratamentele anterioare. Majoritatea (86%) erau rezistenți la anti-PD-1 ca imunoterapie.

Pentru izolarea celulelor T, în grupul TIL a trebuit îndepărtată o tumoră de 2-3 cm. Înainte ca TIL cultivate să fie reinfuzate intravenos pacientului de la care proveneau, s-a administrat chimioterapie cu ciclofosfamidă plus fludarabin, nu în doze mari, pentru a face loc în sistemul imunitar, urmată de interleukină-2 în doză mare.

Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresie; cele secundare au inclus răspunsul, supraviețuirea generală și siguranța.

• La o urmărire medie de 33 luni, TIL a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie față de ipilimumab.
• Rata generală a răspunsului a fost superioară ipilimumabului: 49% față de 21%. Răspunsul complet a favorizat tot TIL, cu 20% față de 7%.
• Supraviețuirea generală mediană a fost de 25,8 luni pentru TIL și 18,9 luni pentru ipilimumab (HR, 0,83; P = 0,39).
• Toți pacienții cu TIL și 57% dintre cei cu ipilimumab au avut reacții adverse de gradul 3 sau mai mare legate de tratament. Haanen a precizat că acestea erau gestionabile și, în majoritatea cazurilor, dispăreau până la externare.

Haanen a spus: „Nu au existat noi probleme de siguranță legate de TIL”. „Aceste reacții sunt determinate de chimioterapia și interleukina-2 din schema TIL. Calitatea vieții a fost mai bună la pacienții cu TIL.”

Ultrapersonalizat

TIL este în anumite privințe o terapie ultrapersonalizată: colectăm celule imunitare din tumora pacientului, le multiplicăm în afara corpului și i le readministrăm. Studiul care a randomizat TIL față de inhibitorul CTLA-4 ipilimumab a arătat beneficii impresionante ale supraviețuirii fără progresie și răspunsului general și va sprijini dezvoltarea TIL ca strategie aplicabilă unor pacienți.

Concluzie

Pare să se contureze o nouă opțiune pentru pacienții care dezvoltă rezistență după imunoterapia clasică sau sunt rezistenți de la început.

Principala limitare este însă că ipilimumab nu mai reprezintă tratamentul standard al melanomului avansat. Comparația s-a făcut deci cu vechiul standard. În prezent, pentru acești pacienți, tratamentul inițial cel mai potrivit;

• pare să fie ipilimumab + nivolumab în absența mutației BRAF,
• iar în prezența mutației BRAF, schema triplă atezolizumab cu cobimetinib și vemurafenib.

Întrebarea esențială este, așadar, etapa în care TIL ar trebui introdus în melanomul avansat. Introducerea sa înaintea rezistenței la alte tratamente, în timp ce răspunsul inițial continuă, pentru a susține un răspuns mai durabil, este o opțiune care trebuie neapărat testată.