Zelluläre TIL-Therapie übertrifft beim Melanom die klassische Immuntherapie

Krebsimmuntherapie ist der Oberbegriff für Behandlungen, die nicht direkt auf die Krebszelle wirken, sondern das Immunsystem so verändern, dass es gegen die Krebszellen vorgeht.

Seit 2010 stehen Immuntherapien im Mittelpunkt der onkologischen Entwicklung. Es gibt viele Arten von Immuntherapie, doch fast alle in den vergangenen 10 Jahren zugelassenen Immuntherapien sind antikörperbasierte Medikamente, die als Immuncheckpoint-Hemmer bezeichnet werden. Ein neues vielversprechendes Gebiet der Immuntherapie sind jedoch zelluläre Therapien. Lebende Medikamente werden diese Behandlungen auch genannt. Ihr Grundprinzip besteht nicht darin, Moleküle zu verabreichen, die das Immunsystem gegen Krebs aktivieren. Vielmehr werden bestimmte Immunzellen direkt so verändert, dass sie Krebs aufspüren und zerstören. Eine Form ist die Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (englisch Tumor Infiltrating Lymphocytes = TIL).

Ein Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen. Er enthält auch Binde- und Stützgewebszellen, verschiedene Immunzellen, Fettzellen und Blutgefäßzellen. Dieses Umfeld wird als Tumormikroumgebung bezeichnet. Zu den Zellen innerhalb eines Tumors gehören auch tumorinfiltrierende Lymphozyten. TIL kommen jedoch nicht in allen Tumoren in gleicher Dichte vor. Pathologische Befunde können angeben, ob TIL vorhanden sind.

Stand und weiterer Bedarf in der Melanombehandlung

Das maligne Melanom, kurz Melanom, ist eine aggressive Krebsart, die etwa 5% der Hautkrebserkrankungen ausmacht. Bei sehr frühem Melanom beträgt das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben heute 99%; im lokal fortgeschrittenen Stadium liegt es inzwischen über 70%. Fortgeschrittene Melanome bleiben jedoch sehr aggressiv. Vor 2010 lag das 5-Jahres-Überleben bei fortgeschrittenem Melanom unter 5%; dank Immuncheckpoint-Hemmern und zielgerichteten Medikamenten nähert es sich inzwischen 40%. Da etwa die Hälfte der so Behandelten keinen dauerhaften Nutzen erzielt, besteht großer Bedarf an weiteren Behandlungsmöglichkeiten.

TIL-Therapie erwies sich als wirksamer als Immuncheckpoint-Hemmer

CAR-T-Zellen und andere Zelltherapien haben die Behandlung von Blutkrebs bereits grundlegend verändert. Bei soliden, also organbasierten Tumoren erwies sich ihre Zulassung jedoch als schwieriger. In der ersten multizentrischen randomisierten Studie zum Vergleich von TIL-Therapie und Immuncheckpoint-Hemmern, der inzwischen klassischen Immuntherapie, zeigte die TIL-Therapie nun bei fortgeschrittenem Melanom überlegene Ergebnisse.

Die in dieser Studie eingesetzte Zelltherapie besteht aus individuell für jede Person hergestellten Lymphozyten, ähnlich wie CAR-T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor bei Blutkrebs und Lymphomen. CAR-T-Zellen werden jedoch aus zirkulierenden Blutzellen hergestellt. Die für eine TIL-Therapie benötigten tumorinfiltrierenden T-Zellen werden dagegen aus Tumorgewebe isoliert. Dieses Gewebe muss beispielsweise operativ entnommen werden.

Die auf dem ESMO-Kongress 2022 vorgestellte Studie

Die auf dem ESMO-Kongress 2022 präsentierte Phase-3-Studie umfasste 168 Personen mit nicht operablem Melanom im Stadium 3C-4. Sie zeigte, dass die mit TIL Behandelten gegenüber einer Standardimmuntherapie mit Ipilimumab (Yervoy) ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS, Zeit der Krankheitskontrolle unter Behandlung) erreichten.

Das mediane PFS stieg mit TIL auf mehr als das Doppelte: 7,2 Monate gegenüber 3,1 Monaten unter Ipilimumab (Hazard Ratio [HR] 0,50; P < 0,001). Dies entspricht einer Senkung des Progressionsrisikos um 50%.

Der Hauptautor, Forschungsgruppenleiter und Professor für translationale Krebsimmuntherapie am Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam, Dr. John Haanen, erklärte: „Wir glauben, dass TIL möglicherweise eine neue Behandlungsoption für Menschen mit fortgeschrittenem Melanom sein könnte“.

Diese Studienergebnisse könnten weitere Untersuchungen zu TIL bei anderen Krebsarten beschleunigen, möglicherweise bei vielen weiteren soliden Tumoren Nutzen bringen und die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten erweitern.

Obwohl Immuntherapien beeindruckende Langzeitreaktionen auslösen können, spricht ein erheblicher Anteil der Betroffenen nicht dauerhaft auf Checkpoint-Hemmer an. Die Wirksamkeit der TIL-Therapie beim Melanom ist belegt. Bislang gab es jedoch keine Phase-III-Studie, die sie mit einer Standardimmuntherapie verglich.

Die Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein, die in der TIL-Gruppe eine Gesamtansprechrate von etwa 50% und eine beeindruckende Rate vollständiger Remissionen von 20% zeigten. TIL-Therapien werden seit etwa 20 Jahren beim Melanom eingesetzt, waren bisher aber von keiner führenden Institution zugelassen. Weiterhin werden dringend geeignete Biomarker benötigt, um Personen zu erkennen, die besonders profitieren.

Der klassischen Immuntherapie überlegen

In der vorliegenden Studie teilten Haanen und sein Team 168 Personen zufällig einer TIL-Therapie oder Ipilimumab zu (3 mg/kg alle 3 Wochen, höchstens 4 Dosen). Stratifiziert wurde nach BRAF-V600-Mutationsstatus und Vorbehandlung. Die meisten Teilnehmenden (86%) waren gegen eine Anti-PD-1-Immuntherapie resistent.

In der TIL-Gruppe musste ein Tumor von 2-3 cm Durchmesser zur Isolierung der T-Zellen entfernt werden. Bevor die kultivierten TIL der jeweiligen Person intravenös zurückgegeben wurden, erfolgte eine nicht hochdosierte, im Immunsystem Platz schaffende Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von hochdosiertem Interleukin-2.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren Ansprechraten, Gesamtüberleben und Sicherheit.

• Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 33 Monaten verbesserte TIL gegenüber Ipilimumab das progressionsfreie Überleben signifikant.
• Die Gesamtansprechrate war unter TIL höher als unter Ipilimumab: 49% gegenüber 21%. Auch die vollständigen Remissionen sprachen mit 20% gegenüber 7% zugunsten der TIL-Therapie.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug mit TIL 25,8 Monate und mit Ipilimumab 18,9 Monate (HR 0,83; P = 0,39).
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei allen TIL-Behandelten und bei 57% unter Ipilimumab auf. Haanen erklärte jedoch, sie seien beherrschbar gewesen und hätten sich meist bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus zurückgebildet.

Haanen sagte: „Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit TIL“, und ergänzte: „Diese Nebenwirkungen werden durch die Chemotherapie und Interleukin-2 verursacht, die Teil des TIL-Regimes sind. Die Lebensqualität war bei den mit TIL behandelten Personen höher.“

Hochgradig personalisiert

In gewisser Weise ist die TIL-Therapie hochgradig personalisiert: Immunzellen werden aus dem eigenen Tumor gewonnen, außerhalb des Körpers vermehrt und anschließend zurückgegeben. Diese randomisierte Studie verglich TIL mit dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab. Sie zeigte einen beeindruckenden Vorteil beim progressionsfreien Überleben und der Gesamtansprechrate und wird helfen, die TIL-Therapie für bestimmte Personen als praktikable Behandlungsstrategie weiterzuentwickeln.

Fazit

Für Menschen, deren Erkrankung nach klassischer Immuntherapie resistent wird oder von Beginn an nicht darauf anspricht, scheint eine neue Behandlungsmöglichkeit in Aussicht zu stehen.

Die wichtigste Einschränkung der Studie ist jedoch, dass Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom inzwischen nicht mehr die Standardbehandlung ist. Der Vergleich erfolgte somit gegen den früheren Standard. Für diese Erkrankung erscheint heute als ideale Erstbehandlung:

• bei fehlender BRAF-Mutation die Kombination Ipilimumab + Nivolumab,
• bei positiver BRAF-Mutation dagegen die Dreifachtherapie aus Atezolizumab, Cobimetinib und Vemurafenib.

Damit bleibt die entscheidende Frage, zu welchem Zeitpunkt die TIL-Therapie bei fortgeschrittenem Melanom eingesetzt werden sollte. Sie bereits während eines noch anhaltenden Ansprechens auf die Erstbehandlung zu ergänzen, bevor Resistenzen gegen andere Therapien entstehen, könnte eine dauerhaftere Wirkung unterstützen. Diese Möglichkeit sollte unbedingt untersucht werden.