Kanser immünoterapisi, direkt kanser hücresine etki etmeyen, ama kanser hücresine etki etmesi için bağışıklık sistemini modifiye tedavi uygulamalarının genel adıdır.
2010 sonrası immünoterapiler, onkolojik gelişmelerin temel konusu olmuştur. Birçok immünoterapi çeşidi olmakla birlikte, son 10 yılda onay alan immünoterapilerin hemen hepsi, immün kontrol noktası inhibitörü adı verilen antikor yapısındaki ilaçlardır. Bununla birlikte, immünoterapinin yeni umut veren alanı hücresel tedavilerdir. Canlı ilaç olarak da adlandırılan bu tedavilerde temel prensip, bağışıklık sistemini kansere karşı tetikleyen molekülleri hastaya vermek değil, direkt olarak belli bağışıklık sistemi hücrelerini, kanser bulup yok edecek şekilde modifiye etmektir. Hücresel tedavilerin bir çeşidi de tümörü istila eden lenfosit (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) terapidir.
Bir tümör, sadece kanser hücrelerinden oluşmaz. Tümörün içinde kanser hücrelerinin yanında, bağ/destek doku hücreleri, çeşitli bağışıklık sistemi hücreleri, yağ hücreleri ve kan damarı hücreleri de bulunur; bu ortama tümör mikroçevresi denir. Tümörün içinde bulunabilen hücrelerden bir çeşidi de tümörü istila eden lenfositlerdir. Bununla birlikte TIL hücreler, her tümörde aynı yoğunlukta bulunmaz. Patoloji raporlarında TIL bulunup bulunmadığı vurgulanabilir.
Melanom Tedavisinde Gelinen Son Nokta ve İhtiyaçlar
Malign melanom, kısaca melanom, cilt kanserlerinin %5 kadarını oluşturan agresif bir kanser türüdür. Günümüzde, çok erken evre melanom için, hastalığa özgü 5 yıllık yaşam beklentisi %99 iken bölgesel ileri evrede bu oran %70'in üstüne çıkmıştır. Fakat ileri evre melanom oldukça agresif bir kanser türüdür; 2010 öncesi ileri evre melanom için 5 yıllık yaşam beklentisi %5'in altında iken günümüzde bu oran immün kontrol noktası inhibitörleri ve hedefe yönelik akıllı ilaçalrla %40'a yaklaştı. Ancak bu ilaçlarla tedavi edilen hastaların yaklaşık yarısı kalıcı bir fayda sağlayamayacağından, yeni tedavi seçeneklerine yoğun bir ihtiyaç duyulmaktadır.
TIL Terapi, İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerinden Daha Etkili Bulundu
CAR T-hücre gibi hücresel tedaviler, şimdiden kan kanserlerinin kaderini değiştirdi, ancak solid (organ, katı) tümörler için bu tedavilerin onaylanmasının daha zor olduğu anlaşıldı. Şimdi, TIL terapi ile artık klasik immünoterapi olarak bildiğimiz immün kontrol noktası inhibitörlerini karşılaştıran ilk çok merkezli randomize çalışmada, TIL terapi, ileri evre melanomlu hastalarda immünoterapiden daha üstün bir sonuç gösterdi.
Bu denemede kullanılan hücre tedavisi, tıpkı kan kanserli ve lenfomalı hastalar için kimerik antijen reseptör T-hücre (CAR T-hücre) uygulamasında olduğu gibi, her hastaya özgü geliştirilen lenfositlerden oluşur. Bununla birlikte CAR T-hücreleri dolaşımdaki kan hücrelerinden yapılır. Ancak TIL terapide kullanılacak tümörü infiltre eden T-hücreleri, tümör dokusundan izole edilir ve bu doku ameliyat gibi uygulamalarla çıkarılmalıdır.
ESMO 2022 Kongresi'nde Sunulan Çalışma
ESMO 2022'de sunulan bu faz-3 klinik araştırma, ameliyatla çıkarılamayan evre 3C-4 melanomlu 168 hastayı içeriyordu ve TIL'lerle tedavi edilen hastaların, ipilimumab (Yervoy) ile standart immünoterapiye kıyasla önemli ölçüde iyileştirilmiş progresyonsuz sağkalım (PFS, tedavi ile hastalığı kontrol atında tutma süresi) elde ettiğini gösterdi.
Ortanca PFS, ipilimumab ile 3,1 aya karşı TIL'ler ile iki katından fazla artarak 7,2 aya çıkmıştı (tehlike oranı [HR], 0.50; P < .001). Bu, kanserin ilerleme riskinde %50 azalma anlamına gelmektedir.
Amsterdam'daki Hollanda Kanser Enstitüsü'nde araştırma grubu lideri ve kanserde translasyonel immünoterapi profesörü olan baş yazar Dr. John Haanen, "TIL'in ileri evre melanomlu hastalar için muhtemelen yeni bir tedavi seçeneği olabileceğini düşünüyoruz" dedi.
Bu klinik araştırma sonuçları, diğer kanser türlerinde TIL'in daha fazla araştırılmasını hızlandırabilir, potansiyel olarak diğer birçok solid tümörde fayda sağlayabilir ve hastalar için mevcut tedavi seçeneklerini artırabilir.
İmmünoterapi etkileyici uzun vadeli yanıtlar verebilse de, hastaların önemli bir yüzdesi kontrol noktası inhibitörlerine kalıcı bir yanıt vermiyor. TIL tedavisinin melanomda etkinliği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, etkinliğini standart bir immünoterapiyle karşılaştırmak için bugüne kadar hiçbir faz III denemesi yapılmamıştı.
Bu sonuçlar, TIL grubunda etkileyici bir %20 tam yanıt oranı ile yaklaşık %50 genel yanıt oranıyla ilgili geçmiş çalışmalarla tutarlıdır. TIL tedavilerin melanom için yaklaşık 20 yıllık bir kullanım geçmişi bulunmaktadır, fakat şimdiye kadar herhangi önde gelen bir kurum tarafından onaylanmamıştır. Ayrıca, TIL tedavisinden daha fazla fayda gören hastaları belirlemek için halen uygun biyobelirteçlere ciddi bir ihtiyaç vardır.
Klasik İmmünoterapiden Üstün
Mevcut çalışmada, Haanen ve meslektaşları 168 hastayı rastgele TIL veya ipilimumab (3 haftada bir 3 mg/kg, maksimum 4 doz) grubuna atadı. Hastalar BRAF V600 mutasyon durumu ve daha önce aldıkları tedavi yönünden sınıflandırıldı. Hastaların çoğunluğu (%86) anti-PD-1 immünoterapisine dirençliydi.
TIL grubundaki hastalarda, T hücrelerinin izolasyonu için 2-3 cm çaplı tümör çıkartılması gerekti. Kültürlenmiş TIL'ler yapıldıkları hastalara damar yoluyla geri verilmeden önce, hastaya siklofosfamid artı fludarabin ile yüksek doz olmayan olmayan, bağışıklık sisteminde yer açıcı kemoterapi ve ardından yüksek doz interlökin-2 uygulandı.
Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdı ve ikincil sonlanım noktaları yanıt oranlarını, genel sağkalımı ve güvenliği içeriyordu.
- Ortalama 33 aylık takipte TIL, ipilimumab ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi.
- Genel yanıt oranı ipilimumab ile karşılaştırıldığında üstündü: %49'a karşı %21. Tam yanıt oranı da sırasıyla %20'ye karşı %7 tam yanıtla TIL'i desteklemiştir.
- Ortanca genel sağkalım, TIL için 25,8 ay ve ipilimumab için 18,9 aydı (HR, 0.83; P = 0.39).
- TIL tedavisi alan tüm hastalarda ve ipilimumab hastalarının %57'sinde 3. derece veya daha yüksek tedaviyle ilişkili yan etkiler meydana geldi, ancak Haanen bunların yönetilebilir olduğunu ve çoğu durumda hastalar hastaneden taburcu oluncaya kadar düzeldiğini belirtti.
Haanen, "TIL ile ilgili yeni güvenlik endişeleri yoktu" dedi, "Ve bu yan etkiler, TIL rejiminin bir parçası olan kemoterapi ve interlökin-2 tarafından yönlendiriliyor. TIL ile tedavi edilen hastalarda yaşam kalitesi daha yüksekti."
Ultra Kişiselleştirilmiş
TIL tedavisi, bazı yönlerden ultra kişiselleştirilmiş bir terapidir, çünkü hastanın tümöründen bağışıklık hücreleri toplarız, onları vücudun dışına çoğaltılır ve sonra yeniden hastaya veririz. Hastaları TIL ile CTLA-4 inhibitörü ipilimumab arasında randomize eden bu deneme, etkileyici bir progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı yararı gösterdi ve bazı hastalar için uygulanabilir bir tedavi stratejisi olarak TIL tedavisinin geliştirilmesine yardımcı olacak.
Sonuç
Klasik immünoterapi sonrası tedaviye direnç gelişen veya klasik immünoterapiye baştan dirençli hasta grubu için yeni bir tedavi seçeneği yolda gözüküyor.
Bununla birlikte çalışmanın en önemli sınırlaması, ipilimumabın, ileri evre melanomlu hasta grubu için artık standart tedavi olmamasıdır. Yani karşılaştırma, eski standarda karşı yapılmıştır. Günümüzde bu durumdaki hastalar için en ideal başlangıç tedavisi;
- BRAF mutasyonu olmayan hastalar için ipilimumab + nivolumab iken,
- BRAF mutasyonu pozitif hasta grubu için kobimetinib ve vemurafenib ile birlikte atezolizumab üçlü tedavisi olarak gözükmektedir.
Bu nedenle TIL terapinin, ileri evre melanomlu hastalar için hangi aşamada devreye sokulacağı, en önemli soru olarak karşımızda durmakta. TIL terapilerin, diğer tedavilere direnç gelişmeden, başlangıç tedavisine yanıt devam ederken, daha kalıcı bir yanıtı desteklemek için devreye alınması, mutlaka denenmesi gereken bir seçenek olarak karşımızda durmaktadır.
