Клеточная TIL-терапия превзошла классическую иммунотерапию при меланоме

Иммунотерапия рака — общее название методов, воздействующих не прямо на раковую клетку, а изменяющих иммунную систему, чтобы она действовала против опухоли.

После 2010 года иммунотерапия стала одним из главных направлений прогресса в онкологии. Существуют разные виды иммунотерапии, однако почти все препараты, одобренные за последние 10 лет, представляют собой антитела, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек. При этом новое перспективное направление иммунотерапии — клеточное лечение. «Живое лекарство»  — еще одно название таких подходов. Их принцип — не вводить молекулы, активирующие иммунитет против рака, а непосредственно модифицировать определенные иммунные клетки для поиска и уничтожения опухоли. Один из видов клеточного лечения — терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (Tumor Infiltrating Lymphocytes = TIL).

Опухоль состоит не только из раковых клеток. В ней присутствуют соединительнотканные и поддерживающие клетки, разные иммунные клетки, жировые клетки и клетки кровеносных сосудов. Эту среду называют опухолевым микроокружением. В опухоли также могут находиться инфильтрирующие ее лимфоциты, но плотность TIL различается между опухолями. Их наличие могут отмечать в патоморфологическом заключении.

Достижения и потребности лечения меланомы

Злокачественная меланома, или кратко меланома, — агрессивная опухоль, составляющая около 5% случаев рака кожи. Сегодня специфичная для заболевания выживаемость за 5 лет при самой ранней меланоме достигает 99%, а при местнораспространенной превысила 70%. Однако распространенная меланома крайне агрессивна. До 2010 года выживаемость за 5 лет при ней была ниже 5%, а сегодня благодаря ингибиторам иммунных контрольных точек и таргетным препаратам приблизилась к 40%. Но примерно половина получающих эти лекарства пациентов не получит стойкой пользы, поэтому новые варианты лечения крайне нужны.

TIL-терапия оказалась эффективнее ингибиторов иммунных контрольных точек

CAR T-клетки и другие клеточные методы уже изменили судьбу рака крови, но их одобрение при солидных опухолях оказалось сложнее. Теперь первое многоцентровое рандомизированное исследование, сравнившее TIL с уже классическими ингибиторами иммунных контрольных точек, показало преимущество TIL у пациентов с распространенной меланомой.

Использованное лечение состоит из лимфоцитов, индивидуально подготовленных для каждого пациента, подобно химерным антигенным рецепторным Т-клеткам (CAR T) при раке крови и лимфомах. Однако CAR T-клетки получают из циркулирующих клеток крови, а инфильтрирующие опухоль Т-клетки для TIL выделяют из опухолевой ткани, которую необходимо удалить, например хирургически.

Исследование, представленное на ESMO 2022

Представленное на ESMO 2022 исследование фазы 3 включало 168 пациентов с неоперабельной меланомой стадий 3C-4. По сравнению со стандартной иммунотерапией ипилимумабом (Yervoy) лечение TIL обеспечивало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS — времени контроля заболевания лечением).

Медиана PFS более чем удвоилась: 7,2 месяца при TIL против 3,1 месяца при ипилимумабе (отношение рисков [HR], 0,50; P < 0,001). Это соответствует снижению риска прогрессирования рака на 50%.

Как считает ведущий автор, руководитель исследовательской группы и профессор трансляционной иммунотерапии рака в Нидерландском институте рака в Амстердаме, доктор John Haanen, "Мы полагаем, что TIL, вероятно, может стать новым вариантом лечения распространенной меланомы".

Эти результаты могут ускорить дальнейшее изучение TIL при других видах рака, потенциально принести пользу при многих солидных опухолях и расширить доступные пациентам варианты.

Хотя иммунотерапия способна давать впечатляющие долгосрочные ответы, значительная доля пациентов не получает стойкого ответа на ингибиторы контрольных точек. Эффективность TIL при меланоме доказана, но до сих пор не было исследований фазы III для сравнения со стандартной иммунотерапией.

Результаты согласуются с прежними исследованиями, где частота полного ответа при TIL достигала 20%, а общая частота ответа — около 50%. Метод применяют при меланоме примерно 20 лет, но до сих пор ни один ведущий регулирующий орган его не одобрил. Кроме того, крайне нужны биомаркеры для выявления пациентов, получающих наибольшую пользу.

Превосходство над классической иммунотерапией

Haanen и коллеги случайным образом распределили 168 пациентов на TIL или ипилимумаб (3 mg/kg каждые 3 недели, максимум 4 дозы). Их стратифицировали по статусу BRAF V600 и предшествующему лечению. Большинство (86%) имели устойчивость к анти-PD-1 иммунотерапии.

Для выделения Т-клеток у пациентов группы TIL удаляли опухоль диаметром 2-3 cm. До внутривенного возвращения культивированных собственных TIL пациент получал невысокодозную химиотерапию циклофосфамидом с флударабином, освобождающую место в иммунной системе, а затем высокие дозы интерлейкина-2.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, вторичными — частота ответа, общая выживаемость и безопасность.

• При среднем наблюдении 33 месяца TIL значимо улучшала выживаемость без прогрессирования по сравнению с ипилимумабом.
• Общая частота ответа была выше: 49% против 21%. Полный ответ также чаще отмечался при TIL — соответственно 20% против 7%.
• Медиана общей выживаемости составила 25,8 месяца при TIL и 18,9 месяца при ипилимумабе (HR, 0,83; P = 0,39).
• Связанные с лечением побочные эффекты 3-й степени и выше возникли у всех получавших TIL и у 57% получавших ипилимумаб. Однако Haanen отметил, что они были управляемыми и в большинстве случаев проходили до выписки.

Haanen сказал: «Новых проблем безопасности TIL не было». «Эти побочные эффекты обусловлены химиотерапией и интерлейкином-2, входящими в схему. Качество жизни получавших TIL было выше».

Ультраперсонализированная терапия

В некотором смысле TIL — ультраперсонализированная терапия: иммунные клетки берут из опухоли пациента, размножают вне организма и возвращают ему. Сравнившее TIL с ингибитором CTLA-4 ипилимумабом рандомизированное исследование показало впечатляющее преимущество в выживаемости без прогрессирования и общей частоте ответа и поможет развивать подход как возможную стратегию для некоторых пациентов.

Вывод

Для пациентов с исходной устойчивостью к классической иммунотерапии или с развившейся позднее резистентностью, по-видимому, появляется новый вариант лечения.

Однако важнейшее ограничение — ипилимумаб уже не является стандартом при распространенной меланоме, то есть сравнение проведено с прежним стандартом. Сегодня для таких пациентов наиболее подходящее начальное лечение:

• при отсутствии мутации BRAF — ипилимумаб с ниволумабом;
• при мутации BRAF — по-видимому, тройная комбинация атезолизумаба с кобиметинибом и вемурафенибом.

Поэтому главный вопрос — на каком этапе использовать TIL при распространенной меланоме. Применение до развития устойчивости к другим методам, пока сохраняется ответ на начальную терапию, ради более стойкого ответа представляется вариантом, который обязательно следует исследовать.