در ملانوما، درمان سلولی TIL از ایمنی‌درمانی متداول برتر بود
در این مقاله
ایمنی‌درمانی سرطان نام کلی درمان‌هایی است که مستقیماً بر سلول سرطانی اثر نمی‌کنند، بلکه دستگاه ایمنی را برای اثرگذاری علیه سرطان تغییر می‌دهند.
پس از 2010، ایمنی‌درمانی محور پیشرفت‌های انکولوژی بوده است. انواع بسیاری از ایمنی‌درمانی وجود دارد، اما تقریباً تمام موارد تأییدشده در 10 سال اخیر، داروهای آنتی‌بادی با نام مهارکنندهٔ نقاط وارسی ایمنی هستند. بااین‌حال، حوزهٔ امیدبخش تازه در ایمنی‌درمانی، درمان‌های سلولی است. داروی زنده نام دیگر این درمان‌هاست. اصل آن‌ها نه تزریق مولکول‌های تحریک‌کنندهٔ ایمنی، بلکه تغییر مستقیم سلول‌های مشخص دستگاه ایمنی برای یافتن و نابودکردن سرطان است. یکی از انواع، درمان لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) است.
تومور فقط از سلول سرطانی ساخته نشده است. در کنار آن، سلول‌های بافت پیوندی و پشتیبان، سلول‌های ایمنی، چربی و عروق نیز وجود دارند؛ این محیط، ریز‌محیط تومور نام دارد. لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور یکی از سلول‌های آن‌اند، اما تراکم TIL در همهٔ تومورها یکسان نیست. ممکن است وجود یا نبود آن‌ها در گزارش آسیب‌شناسی ذکر شود.
وضعیت کنونی درمان ملانوما و نیازها
ملانوم بدخیم یا به‌اختصار ملانوما سرطانی تهاجمی است که حدود 5% سرطان‌های پوست را تشکیل می‌دهد. اکنون بقای اختصاصی بیماری در 5 سال برای مراحل بسیار اولیه 99% و در نوع پیشرفتهٔ موضعی بیش از 70% است. اما ملانوم پیشرفته بسیار تهاجمی است؛ پیش از 2010، بقای 5 ساله زیر 5% بود و اکنون با مهارکننده‌های نقاط وارسی و داروهای هدفمند به حدود 40% رسیده است. چون حدود نیمی از بیماران منفعت پایدار نمی‌برند، نیاز زیادی به گزینه‌های تازه وجود دارد.
درمان TIL مؤثرتر از مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی بود
سلول CAR T و درمان‌های سلولی مشابه از پیش سرنوشت سرطان‌های خون را تغییر داده‌اند، اما تأیید آن‌ها برای تومورهای جامد دشوارتر بوده است. اکنون نخستین مطالعهٔ تصادفی چندمرکزی مقایسه‌کنندهٔ TIL و مهارکننده‌های نقاط وارسی، یعنی ایمنی‌درمانی متداول، در ملانوم پیشرفته برتری TIL را نشان داد.
درمان سلولی این کارآزمایی از لنفوسیت‌های اختصاصی هر بیمار ساخته می‌شود، مانند سلول T با گیرندهٔ آنتی‌ژن کایمریک (CAR T) برای سرطان خون و لنفوم. اما CAR T از سلول‌های خون در گردش ساخته می‌شود؛ سلول‌های T نفوذکنندهٔ مورد نیاز TIL از بافت تومور جدا می‌شوند و بافت باید با اقدامی مانند جراحی خارج شود.
مطالعهٔ ارائه‌شده در کنگرهٔ ESMO 2022
این کارآزمایی فاز 3 ارائه‌شده در ESMO 2022 شامل 168 بیمار ملانوم مرحلهٔ 3C-4 غیرقابل‌جراحی بود و نشان داد درمان TIL نسبت به ایمنی‌درمانی استاندارد با ایپیلیمومب (Yervoy)، بقای بدون پیشرفت (PFS، مدت کنترل بیماری با درمان) را به‌طور معنی‌داری بهبود داد.
PFS میانه با TIL بیش از دو برابر شد: 7,2 ماه در برابر 3,1 ماه با ایپیلیمومب (نسبت خطر [HR] برابر 0.50؛ P < .001). این یعنی 50% کاهش خطر پیشرفت سرطان.
نویسندهٔ اصلی، رهبر گروه پژوهش و استاد ایمنی‌درمانی ترجمانی سرطان در مؤسسهٔ سرطان هلند در آمستردام، دکتر جان هانن, «فکر می‌کنیم TIL احتمالاً می‌تواند گزینهٔ درمانی تازه‌ای برای بیماران ملانوم پیشرفته باشد» گفت.
نتایج ممکن است پژوهش بیشتر TIL در سرطان‌های دیگر را شتاب دهد، برای تومورهای جامد متعدد سودمند باشد و گزینه‌های درمان را افزایش دهد.
ایمنی‌درمانی می‌تواند پاسخ‌های بلندمدت چشمگیر ایجاد کند، اما درصد مهمی از بیماران به مهارکننده‌های نقاط وارسی پاسخ پایدار نمی‌دهند. اثربخشی TIL در ملانوما نشان داده شده، ولی تا کنون هیچ کارآزمایی فاز III آن را با ایمنی‌درمانی استاندارد مقایسه نکرده بود.
نتایج با مطالعات پیشین، شامل حدود 50% پاسخ کلی و 20% پاسخ کامل چشمگیر در گروه TIL، سازگار است. این درمان حدود 20 سال در ملانوما استفاده شده، اما تاکنون از نهاد برجسته‌ای تأیید نگرفته است. همچنین برای یافتن بیماران سودبرنده‌تر، هنوز به نشانگرهای مناسب نیاز جدی وجود دارد.
برتر از ایمنی‌درمانی متداول
هانن و همکاران 168 بیمار را تصادفی به TIL یا ایپیلیمومب (3 mg/kg هر 3 هفته، حداکثر 4 دوز) اختصاص دادند. بیماران بر اساس جهش BRAF V600 و درمان پیشین طبقه‌بندی شدند. بیشتر آنان (86%)، به anti-PD-1 ایمنی‌درمانی مقاوم بودند.
در گروه TIL، برای جداسازی سلول T باید توموری با قطر 2-3 cm برداشته می‌شد. پیش از بازگرداندن وریدی TILهای کشت‌شده به همان بیمار، شیمی‌درمانی جا‌بازکننده برای ایمنی و نه با دوز بالا، با سیکلوفسفامید و فلودارابین، و سپس اینترلوکین-2 با دوز بالا داده شد.
نقطهٔ پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت و نقاط ثانویه، پاسخ، بقای کلی و ایمنی بودند.
- در پیگیری متوسط 33 ماهه، TIL نسبت به ایپیلیمومب، بقای بدون پیشرفت را به‌طور معنی‌داری بهبود داد.
- پاسخ کلی برتر بود: 49% در برابر 21% با ایپیلیمومب. پاسخ کامل نیز به نفع TIL بود: به‌ترتیب 20% در برابر 7%.
- بقای کلی میانه برای TIL برابر 25,8 ماه و برای ایپیلیمومب 18,9 ماه بود (HR برابر 0.83؛ P = 0.39).
- در تمام دریافت‌کنندگان TIL و 57% دریافت‌کنندگان ایپیلیمومب، عوارض مرتبط با درمان درجهٔ 3. یا بالاتر رخ داد؛ هانن گفت این‌ها قابل مدیریت بودند و بیشترشان تا ترخیص برطرف شدند.
هانن گفت: «نگرانی ایمنی تازه‌ای دربارهٔ TIL وجود نداشت». «این عوارض از شیمی‌درمانی و اینترلوکین-2 در رژیم TIL ناشی می‌شوند. کیفیت زندگی بیماران TIL بالاتر بود.»
فوق‌شخصی‌سازی‌شده
TIL از بعضی جهت‌ها فوق‌شخصی‌سازی‌شده است: سلول‌های ایمنی را از تومور بیمار می‌گیریم، بیرون بدن تکثیر می‌کنیم و به او بازمی‌گردانیم. این کارآزماییِ تخصیص تصادفی میان TIL و مهارکنندهٔ CTLA-4، ایپیلیمومب، منفعت چشمگیر PFS و پاسخ کلی نشان داد و به توسعهٔ TIL به‌عنوان راهبردی عملی برای برخی بیماران کمک می‌کند.
نتیجه‌گیری
برای بیماران مقاوم از ابتدا به ایمنی‌درمانی متداول یا کسانی که پس از آن مقاوم شده‌اند، گزینه‌ای تازه در راه به نظر می‌رسد.
اما مهم‌ترین محدودیت این است که ایپیلیمومب دیگر استاندارد درمان این گروه از ملانوم پیشرفته نیست؛ مقایسه با استاندارد قدیمی انجام شده است. اکنون برای این بیماران، مناسب‌ترین درمان آغازین;
- در افراد بدون جهش BRAF، ایپیلیمومب + نیوولومب و
- در افراد BRAF مثبت، ترکیب سه‌گانهٔ آتزولیزومب همراه کوبیمتینیب و ومورافنیب به نظر می‌رسد.
بنابراین مهم‌ترین پرسش، مرحلهٔ مناسب ورود TIL در درمان ملانوم پیشرفته است. استفاده از آن پیش از مقاومت به درمان‌های دیگر، هنگامی که پاسخ به درمان آغازین ادامه دارد، برای پشتیبانی از پاسخی ماندگارتر، گزینه‌ای است که باید آزموده شود.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.