Melanomda hüceyrəvi TIL terapiyası klassik immunoterapiyaya qalib gəldi

Xərçəng immunoterapiyası birbaşa xərçəng hüceyrəsinə təsir etməyən, lakin ona təsir göstərməsi üçün immun sistemi dəyişdirən müalicə üsullarının ümumi adıdır.

2010-cu ildən sonra immunoterapiyalar onkologiyadakı irəliləyişlərin əsas mövzusu olub. İmmunoterapiyanın bir çox növü olsa da, son 10 ildə təsdiq alan immunoterapiyaların demək olar hamısı immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru adlandırılan, anticisim quruluşlu dərmanlardır. Bununla yanaşı, immunoterapiyanın yeni ümidverici sahəsi hüceyrəvi müalicələrdir. Canlı dərman da adlandırılan bu müalicələrdə əsas prinsip immun sistemi xərçəngə qarşı hərəkətə gətirən molekulları xəstəyə vermək deyil, müəyyən immun hüceyrələrini birbaşa xərçəngi tapıb məhv edəcək şəkildə dəyişdirməkdir. Hüceyrəvi müalicələrin bir növü də şişə infiltrasiya edən limfosit (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) terapiyasıdır.

Şiş yalnız xərçəng hüceyrələrindən ibarət olmur. Şişin daxilində xərçəng hüceyrələri ilə yanaşı birləşdirici/dayaq toxuma hüceyrələri, müxtəlif immun hüceyrələri, piy hüceyrələri və qan damarı hüceyrələri də olur; bu mühit şişin mikromühiti adlanır. Şişin daxilində ola bilən hüceyrə növlərindən biri də şişə infiltrasiya edən limfositlərdir. Bununla yanaşı, TIL hüceyrələri hər şişdə eyni sıxlıqda olmur. Patoloji hesabatlarda TIL olub-olmadığı vurğulana bilər.

Melanomun müalicəsində çatılan son nöqtə və ehtiyaclar

Bədxassəli melanom, qısaca melanom, dəri xərçənglərinin təxminən 5%-ni təşkil edən aqressiv xərçəng növüdür. Hazırda çox erkən mərhələli melanomda xəstəliyə xas 5 illik sağqalma gözləntisi 99% olduğu halda, regional irəliləmiş mərhələdə bu göstərici 70% həddini keçib. Lakin irəliləmiş mərhələli melanom çox aqressiv xərçəng növüdür; 2010-cu ildən əvvəl irəliləmiş mərhələli melanomda 5 illik sağqalma gözləntisi 5%-dən aşağı olduğu halda, bu gün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları və hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanlarla bu göstərici 40%-a yaxınlaşıb. Ancaq bu dərmanlarla müalicə edilən xəstələrin təxminən yarısı davamlı fayda əldə etməyəcəyindən yeni müalicə seçimlərinə böyük ehtiyac var.

TIL terapiyası immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarından daha təsirli hesab edildi

CAR T-hüceyrə kimi hüceyrəvi müalicələr artıq qan xərçənglərinin taleyini dəyişib, lakin solid (orqan, bərk) şişlər üçün bu müalicələrin təsdiqlənməsinin daha çətin olduğu aydınlaşıb. İndi TIL terapiyası ilə artıq klassik immunoterapiya kimi tanıdığımız immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarını müqayisə edən ilk çoxmərkəzli randomizə edilmiş tədqiqatda TIL terapiyası irəliləmiş mərhələli melanomu olan xəstələrdə immunoterapiyadan üstün nəticə göstərib.

Bu sınaqda istifadə edilən hüceyrə müalicəsi qan xərçəngi və limfoması olan xəstələrdə kimerik antigen reseptorlu T-hüceyrə (CAR T-hüceyrə) tətbiqində olduğu kimi, hər xəstəyə xüsusi hazırlanmış limfositlərdən ibarətdir. Bununla yanaşı, CAR T-hüceyrələri dövr edən qan hüceyrələrindən hazırlanır. Lakin TIL terapiyasında istifadə ediləcək şişə infiltrasiya edən T-hüceyrələri şiş toxumasından təcrid edilir və bu toxuma əməliyyat kimi üsullarla çıxarılmalıdır.

ESMO 2022 Konqresində təqdim edilən tədqiqat

ESMO 2022-də təqdim edilən bu faza-3 klinik tədqiqata əməliyyatla çıxarıla bilməyən 3C-4-cü mərhələ melanomu olan 168 xəstə daxil edilmişdi və TIL ilə müalicə edilən xəstələrin ipilimumab (Yervoy) ilə standart immunoterapiyaya nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmış proqressiyasız sağqalma (PFS, müalicə ilə xəstəliyin nəzarətdə saxlanma müddəti) əldə etdiyini göstərdi.

Median PFS ipilimumabla 3,1 ayla müqayisədə TIL ilə iki dəfədən çox artaraq 7,2 aya çatmışdı (risk nisbəti [HR], 0,50; P < 0,001). Bu, xərçəngin irəliləmə riskinin 50% azalması deməkdir.

Amsterdamdakı Niderland Xərçəng İnstitutunda tədqiqat qrupunun rəhbəri və xərçəngdə translasyon immunoterapiyası professoru olan baş müəllif Dr. John Haanen, "Düşünürük ki, TIL irəliləmiş mərhələli melanomu olan xəstələr üçün yəqin ki, yeni bir müalicə seçimi ola bilər" dedi.

Bu klinik tədqiqatın nəticələri digər xərçəng növlərində TIL-in daha çox araşdırılmasını sürətləndirə, potensial olaraq bir çox başqa solid şişdə fayda verə və xəstələr üçün mövcud müalicə seçimlərini artıra bilər.

İmmunoterapiya təsirli uzunmüddətli cavablar verə bilsə də, xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsi nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına davamlı cavab vermir. TIL müalicəsinin melanomda effektivliyi sübut olunub. Bununla yanaşı, onun effektivliyini standart immunoterapiya ilə müqayisə etmək üçün indiyədək heç bir faza III sınağı aparılmamışdı.

Bu nəticələr TIL qrupunda təsirli 20% tam cavab göstəricisi və təxminən 50% ümumi cavab göstəricisi barədə əvvəlki tədqiqatlarla uyğundur. Melanomda TIL müalicələrinin təxminən 20 illik istifadə tarixçəsi var, lakin indiyədək heç bir aparıcı qurum tərəfindən təsdiqlənməyib. Bundan başqa, TIL müalicəsindən daha çox fayda görən xəstələri müəyyənləşdirmək üçün hələ də uyğun biomarkerlərə ciddi ehtiyac var.

Klassik immunoterapiyadan üstün

Mövcud tədqiqatda Haanen və həmkarları 168 xəstəni təsadüfi qaydada TIL və ya ipilimumab (3 həftədə bir 3 mg/kg, maksimum 4 doza) qrupuna təyin etdilər. Xəstələr BRAF V600 mutasiya vəziyyətinə və əvvəllər aldıqları müalicəyə görə qruplaşdırıldılar. Xəstələrin əksəriyyəti (86%) anti-PD-1 immunoterapiyasına davamlı idi.

TIL qrupundakı xəstələrdə T hüceyrələrinin təcridi üçün diametri 2-3 cm olan şişin çıxarılması lazım gəldi. Kultivasiya edilmiş TIL-lər alındıqları xəstələrə venadaxili yolla geri verilməzdən əvvəl xəstəyə siklofosfamid və fludarabinlə yüksək dozalı olmayan olmayan, immun sistemdə yer açan kimyaterapiya, ardınca isə yüksək dozalı interleykin-2 tətbiq edildi.

Tədqiqatın birincili sonlanma nöqtəsi proqressiyasız sağqalma, ikincili sonlanma nöqtələri isə cavab göstəriciləri, ümumi sağqalma və təhlükəsizlik idi.

• Orta hesabla 33 aylıq izləmədə TIL ipilimumabla müqayisədə proqressiyasız sağqalmanı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı.
• Ümumi cavab göstəricisi ipilimumabla müqayisədə üstün idi: 49%-a qarşı 21%. Tam cavab göstəricisi də müvafiq olaraq 20%-yə qarşı 7% tam cavabla TIL-i dəstəklədi.
• Median ümumi sağqalma TIL üçün 25,8 ay, ipilimumab üçün isə 18,9 ay idi (HR, 0,83; P = 0,39).
• TIL müalicəsi alan bütün xəstələrdə və ipilimumab xəstələrinin 57%-də 3-cü dərəcəli və ya daha ağır, müalicə ilə əlaqəli əlavə təsirlər meydana gəldi, lakin Haanen bunların idarə edilə bildiyini və əksər hallarda xəstələr xəstəxanadan buraxılanadək keçdiyini bildirdi.

Haanen, "TIL ilə bağlı yeni təhlükəsizlik narahatlıqları yox idi" dedi, "Bu əlavə təsirlər isə TIL rejiminin bir hissəsi olan kimyaterapiya və interleykin-2-dən qaynaqlanır. TIL ilə müalicə edilən xəstələrdə həyat keyfiyyəti daha yüksək idi."

Son dərəcə fərdiləşdirilmiş

TIL müalicəsi müəyyən mənada son dərəcə fərdiləşdirilmiş terapiyadır, çünki xəstənin şişindən immun hüceyrələrini toplayır, onları bədəndən kənarda çoxaldır və sonra yenidən xəstəyə veririk. Xəstələri TIL ilə CTLA-4 inhibitoru ipilimumab arasında randomizə edən bu sınaq proqressiyasız sağqalma və ümumi cavab göstəricisi baxımından təsirli fayda nümayiş etdirdi və bəzi xəstələr üçün tətbiq edilə bilən müalicə strategiyası kimi TIL müalicəsinin inkişafına kömək edəcək.

Nəticə

Klassik immunoterapiyadan sonra müalicəyə davamlılıq yaranan və ya klassik immunoterapiyaya əvvəldən davamlı olan xəstə qrupu üçün yeni müalicə seçiminin yolda olduğu görünür.

Bununla yanaşı, tədqiqatın ən mühüm məhdudiyyəti ipilimumabın irəliləmiş mərhələli melanomu olan xəstələr üçün artıq standart müalicə olmamasıdır. Yəni müqayisə köhnə standartla aparılıb. Bu gün bu vəziyyətdə olan xəstələr üçün ən ideal başlanğıc müalicəsi;

• BRAF mutasiyası olmayan xəstələrdə ipilimumab + nivolumab,
• BRAF mutasiyası müsbət olan xəstə qrupunda isə kobimetinib və vemurafeniblə birlikdə atezolizumabdan ibarət üçlü müalicə kimi görünür.

Buna görə də TIL terapiyasının irəliləmiş mərhələli melanomu olan xəstələrdə hansı mərhələdə tətbiq ediləcəyi qarşımızdakı ən mühüm sualdır. Digər müalicələrə davamlılıq yaranmadan, başlanğıc müalicəsinə cavab davam edərkən daha qalıcı cavabı dəstəkləmək üçün TIL terapiyalarının tətbiqi mütləq sınaqdan keçirilməli seçim kimi qarşımızda durur.