العلاج المناعي في الساركوما – البيانات الحالية والاستراتيجيات الواعدة

ساركومات الأنسجة الرخوة نوع نادر من السرطان يصيب العضلات والأنسجة الدهنية والأنسجة الضامة الأخرى. وبسبب ندرة هذا المرض، قد يصعب العثور على عدد كافٍ من المرضى للدراسات السريرية، مما أدى إلى عدم تسجيل تقدم مهم في العلاج خلال السنوات 30 الماضية.

يختلف العلاج القياسي لساركومات الأنسجة الرخوة بحسب عوامل مثل نوع الورم ومرحلته وموقعه والحالة الصحية العامة للمريض. ويتكون العلاج عادةً من توليفات من الجراحة والعلاج الإشعاعي والكيميائي. وغالبًا تكون الجراحة الخيار الأول بهدف إزالة الورم بالكامل. ويُستخدم العلاج الإشعاعي قبل الجراحة أو بعدها لتقليص الخلايا الورمية أو تدمير الخلايا المتبقية. أما العلاج الكيميائي فيُعطى جهازيًا ليستهدف الخلايا الورمية المتبقية على المستوى المجهري. لكن لدى نحو %50 من مرضى الساركوما مرتفعي الخطورة يحدث تكرر للسرطان أو النقائل بعد العلاج. وإلى جانب ذلك، بدأت أساليب مبتكرة مثل العلاج المناعي والعلاجات الموجهة تلعب دورًا مهمًا في علاج الساركوما خلال السنوات الأخيرة.

يمكن تعداد التطورات المهمة في الساركوما خلال السنوات الأخيرة كما يلي:

• حصل تازيموستات على موافقة FDA في يناير 2020 لعلاج الساركوما الظهارية المتقدمة
• حصل العلاج المناعي بأتيزوليزوماب على موافقة FDA في ديسمبر 2022 لساركوما الأجزاء الرخوة السنخية
• نقطة تحول في الساركوما الزليلية – أول علاج بالخلايا T في طريقه إلى موافقة FDA

يقدم المقال التالي ASCO 2024ملخصًا لأبحاث العلاج المناعي في الساركوما البارزة خلال السنوات الأخيرة والمعروضة فيه، وهو ترجمة للمقال المنشور في ASCO Educational Book بتاريخ 23 مايو 2024 تحت عنوان «Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies».

العلاجات المناعية في الساركوما

تُعد الساركومات تقليديًا أورامًا ذات انخفاض في عبء الطفرات الورمية (TMB) وانخفاض في ارتشاح الخلايا T ومع مستويات مرتفعة من H1F1α والبلاعم والعدلات ضمن بيئة ورمية دقيقة مثبطة للمناعة (TME) مع أورام صامتة مناعيًا بوصفها كذلك.

لكن الأبحاث أظهرت أن فئة فرعية من الساركومات تمتلك سمات مناعية مثل ارتفاع TMB وتعبير PDL-1 ووجود خلايا CD8+ T أو البنى اللمفاوية الثالثية (tertiary lymphoid structures: TLS)، أي سمات «ساخنة»، وتُظهر حساسية للعلاج المناعي.

نراجع في هذا المقال الأدلة الحالية على استخدام العلاج المناعي في ساركومات العظام (bone sarcomas: BS) وساركومات الأنسجة الرخوة (soft tissue sarcomas: STS)، بما فيها مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، والعلاجات الخلوية التكيفية مثل علاجات الخلايا T المهندسة وعلاجات الخلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR) واللمفاويات المرتشحة للورم (TIL) ولقاحات السرطان، وكذلك المؤشرات الحيوية للاستجابة.

نقاط ينبغي تذكرها

• الساركوما مجموعة سرطانية معقدة ذات أنماط فرعية كثيرة، لكل منها بيولوجيا/بيئة مناعية دقيقة فريدة؛ لذلك يلزم نهج خاص بالنمط النسيجي في تطوير أدوية الأورام المناعية.
• أظهر حصار نقاط التفتيش الأحادي فعالية محدودة لمعظم الأنماط الفرعية للساركوما، مما يؤكد الحاجة إلى نهج بديلة ومؤشرات حيوية تنبؤية.
• يجري تطوير استراتيجيات مركبة (العلاج الكيميائي والإشعاعي ومثبطات كيناز التيروزين) وعوامل جديدة، لكن لم يُثبت أي منها بمستوى يغير الممارسة.
• العلاج الخلوي التكيفي بمستقبلات الخلايا T التي تستهدف مستضدات خاصة بالسرطان (MAGEA4) هو الأكثر فعالية للساركوما الزليلية. ويلزم توسيع قابلية التطبيق بتجاوز تقييد مستضد الكريات البيضاء البشري، وتحديد أهداف ونهج جديدة (مثل مستقبلات المستضد الخيمرية)، وزيادة دوام الاستجابة.
• برزت البنى اللمفاوية الثالثية كمؤشرات حيوية تنبؤية واعدة، على الأقل لحصار نقاط التفتيش الأحادي، لكن انتشارها في الساركومات منخفض، وتلزم علاجات جديدة ومؤشرات حيوية تنبؤية أوسع قابلية للتطبيق.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية

مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، تتيح للجهاز المناعي محاربة الخلايا السرطانية بفعالية أكبر عبر تنظيم الإشارات التي تثبط الخلايا T. وتستهدف هذه الأدوية إشارات تثبيط الخلايا T مثل CTLA-4 وPD-1/PD-L1. وقد كانت ICIs فعالة منفردة (علاج أحادي) ومع العلاجات الأخرى (علاج مركب). وبذلك وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدامها لأكثر من 50 ورمًا صلبًا، وللأورام ناقصة إصلاح عدم التطابق (MMR)، والأورام مرتفعة عبء الطفرات الورمية (TMB).

أثبتت دراسات سريرية عدة أن ICIs حققت نجاحًا معينًا في ساركومات الأنسجة الرخوة (STS). وكانت تجربة SARC028 من المرحلة II أول دراسة تُظهر فعالية بيمبروليزوماب (مثبط PD-1) لدى مرضى STS (الساركوما متعددة الأشكال غير المتمايزة [UPS]، الساركوما الشحمية منزوعـة التمايز [DDLPS]، الساركوما العضلية الملساء [LMS]، الساركوما الزليلية [SS]) أو ساركومات العظام (BS) (ساركوما إيوينغ [ES]، الساركوما العظمية [OS]، الساركوما الغضروفية [CS]). وبلغ معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) في STS نسبة %18، مع أفضل الاستجابات في UPS (من 10 مرضى استجاب 4) وDDLPS (من 10 مرضى استجاب 2). وفي BS كان ORR مخيبًا للآمال بنسبة %5. وأكد تحليل مجموعة التوسع في SARC028 النشاط السريري لبيمبروليزوماب في UPS بمعدل ORR بلغ %23، بينما لوحظ معدل استجابة أقل في DDLPS بمعدل ORR قدره %10.

أظهرت تجربة AcSE من المرحلة II تغاير الاستجابات لبيمبروليزوماب في الأنماط الفرعية النادرة للساركوما؛ فشوهدت استجابة جزئية (PR) في ساركوما الأجزاء الرخوة السنخية (ASPS) والساركوما الناقصة لـ SMARCA4 أو الورم الرابدويدي الخبيث بنسبة %50 و%25 على التوالي. ولوحظت استجابتان كاملتان (CR) لدى مرضى ASPS والساركوما الظهارية.

لكن BS حققت نتائج ضعيفة مع ICIs. ففي SARC28 كان ORR بنسبة %5 في الأنماط ES وOS وCS. وكررت تجربة PROMO النتائج المخيبة لبيمبروليزوماب لدى 12 مريضًا بالساركوما العظمية (OS)، وأُوقفت التجربة مبكرًا. وبالمثل، أظهرت تجربة بيمبروليزوماب للأطفال من المرحلة I/II، التي شملت الميلانوما والأورام الصلبة الإيجابية لـ PD-L1 (خصوصًا ES وOS) واللمفوما، من مرضى الساركوما البالغ عددهم 33، استجابة PR لدى 3.

كان بحث العلاجات الأحادية الأخرى من ICI، مثل مثبط PD-1 نيفولوماب أو مثبط CTLA-4 إيبيليموماب، أقل جدوى. ولم تسجل ذراع نيفولوماب الأحادي في تجربة Alliance سوى معدل استجابة %5، ولم يُتابع بحثها أكثر.

حددت دراسة رصدية لمرضى الساركوما المعالجين بـ ICIs استجابات أكثر لدى مرضى ASPS، مما أدى إلى دراسات مستقبلية تُظهر فائدة تثبيط PD-1/PD-L1 في هذا النمط النسيجي الفرعي. وأظهر أتيزوليزوماب نتائج ممتازة في ASPS باستجابات دائمة لدى ثلث المرضى، ما أدى إلى موافقة FDA لهذا النمط النادر. لكن هذا النجاح لم يتكرر في مجموعة الساركوما العامة بتجربة أتيزوليزوماب iMATRIX من المرحلة I/II. وعولج 40 مريضًا من الأطفال المصابين بـ BS + STS، ولم يحقق استقرار المرض سوى ستة مرضى، ولم تُشاهد أي استجابة موضوعية.

العلاج المناعي المركب (استراتيجيات الدمج)

لأن ICIs الأحادية ثبت فشلها إلى حد كبير لمعظم مرضى الساركوما، قُيّمت فعالية الحصار المزدوج لنقاط التفتيش وتوليفات أخرى في دراسة Alliance من المرحلة II. وبلغ ORR لدى المرضى المعالجين بنيفولوماب وإيبيليموماب %16، مع استجابات في LMS والساركوما الليفية المخاطية (MFS) وUPS والساركوما الوعائية. وأظهرت مجموعة التوسع ORR بنسبة %14 للحصار المزدوج لدى مرضى UPS وDDLPS. وأكدت دراسة DART من المرحلة II فعالية توليفة نيفولوماب/إيبيليموماب في الساركوما الوعائية بمعدل ORR %25. كما أظهرت دراسة دورفالوماب + تريميليموماب من المرحلة II أنماط نشاط مماثلة خاصة بالنسيج، بأفضل الاستجابات في ASPS كما في دراسات أخرى. وتُنتظر باهتمام نتائج دراسة RAR-Immune من المرحلة III التي تبحث فعالية نيفولوماب وإيبيليموماب في الساركومات (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04741438).

أظهرت أحدث دراسة تجريبية لبيمبيغالديسليوكين مع نيفولوماب لدى مرضى الساركوما النقيلية أعلى ORR في الساركوما الوعائية + UPS، وارتبط ارتشاح خلايا CD8+ T وتعبير PD-1 بتحسن ORR.

وانعكس ذلك أيضًا في تحليل استعادي لـ 88 مريضًا بـ STS نقيلي تلقوا بيمبروليزوماب أو نيفولوماب أو إيبيليموماب أو توليفة منها، وأظهر استجابات أكبر للعلاج المناعي في UPS وLMS.

الدمج مع العلاج الموضعي

قد ينتج العلاج الموضعي بالإشعاع (RT) مستضدات مرتبطة بالورم (TAAs)، تزيد مناعية الأورام منخفضة TMB وحساسيتها لـ ICIs بطريقة تعتمد على الخلايا T. وأظهرت التجارب في سياق العلاج قبل الجراحة نتائج واعدة جدًا لدمج RT مع ICIs، بفعالية مهمة في UPS.

تسريب الطرف المعزول (ILI) تطبيق موضعي للعلاج الكيميائي عالي الجرعة يُستخدم لعلاج STS بالأطراف. وأدى تقرير حالة ناجح لمريضين بـ MFS ناكس، مع تراجع الورم بعد ILI وبيمبروليزوماب، إلى دراسة من المرحلة II تبحث هذه التوليفة (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04332874).

اعتُمد تاليموجين لاهيرباريبفيك (T-VEC)، وهو علاج مناعي فيروسي حال للأورام يُعطى بحقن داخل الورم، للميلانوما النقيلية. وأظهرت دراسة من المرحلة II، عند إعطائه مع بيمبروليزوماب لمرضى الساركوما المتقدمة، ORR بنسبة %35 ومتوسط مدة استجابة 56.1 أسبوعًا، مع استجابات لدى مرضى سبق أن تلقوا حصارًا لنقاط التفتيش.

الدمج مع العلاجات الجهازية

تشير الأدلة إلى أن دمج ICIs مع العلاج الكيميائي يزيد الفعالية في STS. وقيّمت دراستان سريريتان بالعلاج الكيميائي الأنثراسيكليني، أساس علاج أنماط نسيجية عديدة للساركوما، الفعالية التآزرية لدوكسوروبيسين مع بيمبروليزوماب، بنتائج واعدة. وأظهرت دراسة Pollack أن ORR بلغ %19، وهو مشابه لاستخدام بيمبروليزوماب أو دوكسوروبيسين منفردًا؛ لكن وسيط البقاء دون تقدم (mPFS) ووسيط البقاء الكلي (mOS) أعطيا نتائج مواتية بلغت 8.1 أشهر و27 شهرًا على التوالي. وأظهرت دراسة Livingstone زيادة ORR إلى %36.7؛ لكن التحسن في mPFS وmOS ظل متواضعًا (5.7 أشهر + 17 شهرًا). وشوهدت استجابات لدى مرضى UPS (4 من 4) وLMS (من 10 استجاب 4).

قيّمت دراسة PEMBROSARC من المرحلة II دمج بيمبروليزوماب وسيكلوفوسفاميد المترونومي في أورام السدى المعدية المعوية (GIST) وLMS وUPS وساركومات أخرى. وأظهر آخر تحديث للدراسة أن أفضل استجابة لدى تسعة مرضى كانت PR (خمسة DDLPS وثلاثة ظهاري وواحد LMS). ومن مرضى الساركوما العظمية البالغ عددهم 15 في الدراسة، لم يُشاهد PR إلا لدى %6 (من 15 مريضًا استجاب 1). ولم توجد علاقة بين تعبير PD-L1 والاستجابة في هذه المجموعة.

أظهر تحليل استعادي أن ترابكتيدين مع نيفولوماب آمن وفعال في STS، وأكدت ذلك دراسة NiTraSarc الحديثة. وبعدها أظهر ترابكتيدين نشاطًا سريريًا مع ICIs، أي إيبيليموماب/نيفولوماب (دراسة SAINT) (معدل السيطرة على المرض [DCR]، %87.3، وORR، %19.5). ولم يُظهر ترابكتيدين تأثيرًا تآزريًا مع التوليفات الأخرى، أفيلوماب (ORR، %13) أو دورفالوماب (ORR، %7). وكانت التوليفات آمنة ذات أنماط سمية محتملة التحمل، ونُسبت معظم الأحداث المرتبطة بالعلاج من الدرجة 3-5 إلى ترابكتيدين، بما فيها حالتان قاتلتان من قلة العدلات الحموية.

قُيّم أيضًا دمج ICI مع مثبطات كيناز التيروزين (TKI). وفي دراسة ImmunoSarc من المرحلة II تلقى مرضى الساركوما المتقدمة سونيتينيب ونيفولوماب، مع سمية محتملة التحمل وORR بنسبة %22، وبلغ البقاء الكلي لمدة 18 شهرًا %100 (أصحاب PR: ASPS [n = 2]، والساركوما الوعائية [n = 1]، وCS المخاطية خارج الهيكل [n = 1]، وSS [n = 1]). ولوحظ CR لدى مريض بالساركوما الوعائية.

في STS أظهر بيمبروليزوماب مع أكسيتينيب فائدة سريرية لدى %73 من مرضى ASPS؛ وبلغ معدل PR %54.5 ومعدل SD %18، مما أدى إلى مجموعة توسع في هذا النمط النسيجي. وفي المرضى غير المصابين بـ ASPS لم يبلغ ORR سوى %9.5، بينما بلغت الفائدة السريرية %42.9. وأظهرت دراسة تجريبية لبيمبروليزوماب مع لينفاتينيب نتائج واعدة أيضًا، مع PR في OS وورم غمد العصب المحيطي الخبيث والساركوما الوعائية وSS.

شوهدت استجابات مهمة في دراسة نيفولوماب مع كابوزانتينيب من المرحلة II لدى مرضى الساركوما الوعائية المتقدمة (Alliance A091902)، بمعدل ORR %59 بما فيه استجابتان CR، ولم يُبلغ mOS. وأُبرزت هذه الاستجابات الخاصة بالنمط النسيجي في دراسات GIST (داساتينيب + إيبيليموماب) وBS، وتبين أن دمج TKI مع ICI لم يقدم فائدة مهمة. ولم يُشاهد تأثير معدل للمناعة للعلاج في هذه الدراسات.

ومن اللافت أن تحليلًا تلويًا لـ STS أظهر استجابات أعلى لتوليفة TKI مع anti–CTLA-4 في ASPS، بينما شوهدت أفضل الاستجابات في UPS بدمج العلاج الكيميائي مع anti–PD-1 وanti–CTLA-4. وإجمالًا تراوحت سمية الدرجة 3-5 من %7 إلى %76. وأدت التوليفات مع العلاج الكيميائي إلى سمية دموية مهمة (الخطر المطلق [AR]، 0.74 [95% CI، 0.60 إلى 0.85])، بينما كانت توليفات TKI أسهل تدبيرًا (AR، 0.18 [95% CI، 0.11 إلى 0.27]).

العلاج الخلوي التكيفي

العلاج بمستقبلات الخلايا T المهندسة

العلاج الخلوي التكيفي (ACT) القائم على مستقبل الخلية T (TCR) طريقة لاستهداف TAAs. وتُعبّر الساركومات عن مستويات أعلى من الطبيعي من TAAs المسماة مستضدات السرطان والخصية (CTA)، وخصوصًا SS والساركوما الشحمية المخاطية/مستديرة الخلايا (MRCLS). وتشمل CTAs المعبر عنها في الساركومات NY-ESO-1 وMAGE وGAGE ومستقبلات الأستيل كولين الجنينية.

في 2011 قيّمت أول تجربة سريرية لعلاج TCR المهندس للساركوما لدى مرضى SS المقاومين للعلاج الحاملين لـ HLA-A*021 فعالية إنترلوكين-2 (IL-2) عالي الجرعة مع TCR ذاتي خاص بـ NY-ESO-1. وفي التحليل الأول شوهد RECIST PR لدى أربعة من ستة مرضى.

وجدت المتابعة طويلة الأمد لهذه الدراسة أن من تلقوا خلايا anti-NY-ESO-1 T، وعددهم 18 من مرضى SS، استجاب منهم 11 (%61)، وحقق مريض واحد استجابة كاملة (CR).

ثم عالجت دراسة المرحلة I لـ SPEAR TCR المستهدف لـ NY-ESO-1 مرضى SS المتقدم الحاملين لـ HLA-A*021 بعد نظام استنزاف اللمفاويات بفلودارابين وسيكلوفوسفاميد. وأظهرت ORR بنسبة %50 (من 12 مريضًا استجاب 6) وCR واحدًا. ووجدت التحليلات الترابطية توسعًا واستمرارًا مع تجدد ذاتي داخل الجسم لمدة 6 أشهر على الأقل بعد التسريب، لخلايا SPEAR T متعددة الوظائف (Ny-ESO-1c259T).

أظهر المرضى المعالجون بأنظمة استنزاف لمفاويات مخفضة الجرعة معدلات ORR أقل. كما يبدو أن فلودارابين ضروري، كما في الأورام الدموية الخبيثة. وبُحث علاج TCR الخاص بـ NY-ESO-1 أيضًا في MRCLS، وأظهر في مجموعتين، إحداهما بعلاج كيميائي منخفض الجرعة والأخرى بجرعة قياسية، ORR بنسبة %20 و%40 على التوالي.

ضد MAGE-A4، أظهرت مستقبلات ADP-A2M4 SPEAR TCR الموجهة إليه وعودًا مماثلة. وفي أول دراسة من المرحلة I للأورام الصلبة المتقدمة شوهد ORR بنسبة %25، وPR بنسبة %44 لدى مرضى SS. ثم أظهرت دراسة Spearhead لدى مرضى SS أو MRCLS المتقدم ORR بنسبة %39.

العلاج بالخلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري

برزت خلايا CAR T كعلاجات فعالة في أورام دموية خبيثة متنوعة، وانتهت إلى موافقات FDA. وكان التقدم في الأورام الصلبة صعبًا، لكن رُصدت مؤشرات لدى مرضى الساركوما. وبالاستفادة من انخفاض تعبير مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) في الساركومات، وجدت دراسة سريرية من المرحلة I/II باستخدام خلايا CAR T الخاصة بـ HER2، أساسًا لدى مرضى الساركوما العظمية (OS)، أن وسيط البقاء الكلي (OS) بلغ 10.3 أشهر. ووُجدت خلايا HER2-CAR T في بعض العينات الورمية المفحوصة عند الاستئصال، ولوحظ نخر بنسبة %90 لدى مريض واحد. وأظهر تقييم إضافي لهذا العلاج لدى 10 مرضى ساركوما بقاءً كليًا لسنة واحدة بنسبة %60 وCR في OS، مع CR آخر. وتشمل أهداف تجارب خلايا CAR T الأخرى الجاري التجنيد لها في الساركوما GD2 (معرفا ClinicalTrials.gov: NCT03373097، NCT05080790)، وقد أظهرت هذه الأهداف وعودًا في الأورام الدبقية المنتشرة بخط المنتصف والورم الأرومي الدبقي. وفي دراسة EGFR+/– CD19 STRIvE-01 لدى 11 مريضًا، شوهدت استجابات مختلطة لدى 3 عند مستويات الجرعة المبكرة.

علاجات اللمفاويات المرتشحة للورم

أصبح علاج TIL معتمدًا من FDA للميلانوما. وبعد أبحاث قبل سريرية إيجابية، تستمر دراسة من المرحلة I لتقييم قابلية تطبيق علاج TIL لدى المراهقين والبالغين الشباب المصابين بـ STS (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04052334).

استهداف CTAs بلقاحات السرطان

تهدف لقاحات السرطان إلى تحفيز استجابة مناعية تكيفية مضادة للورم من خلال تنشيط المناعة الخلوية والخلطية معًا. وعولج مريض بساركوما إيوينغ (ES) بحقن Pexa-Vec داخل الورم (في العانة)، وتحقق استقرار المرض لمدة 22 يومًا بعد العلاج، لكن المرض تقدم في مواضع أخرى.

لدى مريض واحد حفز فيروس بطيء يعبر عن NY-ESO-1، هو LV305، استجابات الخلايا T والأجسام المضادة، لكن ORR لدى مرضى الساركوما بلغ %4.2. ومع إيبيليموماب، أظهر لقاح خلايا متغصنة لـ NY-ESO-1 يُعطى مع خلايا T ذاتية موجهة إلى NY-ESO-1 معدل ORR قدره %20 (من 10 مرضى استجاب 2، أحدهما CR) لمدة 90 يومًا. ولم توفر إضافة إيبيليموماب فائدة سريرية واضحة.

حاول اللقاح غير المتجانس CMB305 زيادة معدلات الاستجابة بإضافة ناهض TLR-4. وأشارت أدلة المرحلة 1b إلى أنه وسيلة جيدة لـ SS وMRCLS، وأظهر DCR بنسبة %61.9. لكن نتائج البقاء دون تقدم والبقاء الكلي لدراسة CMB305 من المرحلة II مع أتيزوليزوماب كانت مشابهة للبيانات المنشورة للعلاج الكيميائي القياسي.

كانت تجربة لقاحات NY-ESO-1 في STS مخيبة للآمال، وكانت أفضل معدلات ORR مكافئة للعلاج الكيميائي القياسي. وشوهدت استجابة دائمة لدى مريض واحد، لكنه تلقى ACT أيضًا، مما أثار سؤالًا عما إذا كانت الاستجابة الممتازة نتيجة التطعيم بدلًا من ACT.

تُحرَّك فئة مهمة من STS بأحداث اندماج مميزة للمرض. وتنتج هذه الأحداث بروتينات خيمرية (TAAs) تثير المناعة وتعمل عادةً كمحركات ورمية. وقد ثبت نجاح استهداف هذه المستضدات الجديدة المشتقة من الاندماج في أنواع أورام أخرى. وفي STS لم يُظهر استهداف TAAs المشتقة من الاندماج بلقاحات الخلايا المتغصنة المحملة بالببتيدات استجابات ذات دلالة سريرية حتى الآن.

استهداف مسار عائلة عامل نخر الورم-α

أثار تحديد مسارات ربيطات عامل نخر الورم (TNF)-α كوسيلة للتأثير الانتقائي في الاستماتة داخل الخلايا الورمية حماسًا لتطوير مركبات تستهدف مستقبلات أفراد هذه العائلة. لكن السمية الكبدية المبكرة ونقص الفعالية أعاقا هذه الجهود بدرجة كبيرة. ومع ذلك، فإن تطوير الجيل الثالث من محاكٍ وظيفي لربيطة تحفيز الاستماتة المرتبطة بـ TNF (TRAIL)، يرتبط بمستقبل الموت 5 (DR5) ويحفز تجمعه، أنتج بيانات مبكرة مثيرة في مجموعة KS بدراسة المرحلة I. وأدى إعطاء INBRX-109 إلى DCR بنسبة %87 ودوام تجاوز 180 يومًا. وبلغ PFS في الدراسة 7.6 أشهر، ومعدل PFS لمدة 6 أشهر %58. وأدت بيانات المرحلة I هذه إلى دراسة تسجيل مستمرة في KS التقليدي (معرف ClinicalTrials.gov: NCT03715933).

وتقيّم دراسة مستقلة مستمرة أيضًا (معرف ClinicalTrials.gov: NCT03715933) الدواء في نمطين فرعيين آخرين للساركوما، ES وGIST الناقص لـ SDH. وحددت دراسات سابقة في ES وجود DR5 على سطح عينات الأنسجة الأولية، وفي GIST حُدد DR5 في الخطوط الخلوية. وتجمع الدراسة INBRX-109 مع تيموزولوميد وإيرينوتيكان في ES المقاوم، بينما يُعطى منفردًا لمرضى GIST الناقص لـ SDH.

تغيير البيئة الورمية الدقيقة

تضع البيئة الورمية الدقيقة (TME) عوائق أمام التعرف المناعي والتنشيط بآليات مختلفة. وتهاجم الدراسات الجديدة التي تستهدف هذه البيئة المثبطة للمناعة جزيئات إشارية مختلفة تثبط الجهاز المناعي. وتفرز البلاعم المرتبطة بالورم (TAM)، المتمايزة من الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع (MDSC)، عوامل مولدة للأوعية تشجع نمو الخلايا السرطانية وتحسن إيصال الأكسجين والمغذيات، وفي الوقت نفسه تفرز سيتوكينات مثبطة للمناعة. ويتيح ارتباط مستقبل العامل المحفز للمستعمرات 1 (CSF1R) تحول الخلايا النخاعية السلفية داخل TME إلى بلاعم M2 المثبطة للمناعة. وتشمل استراتيجيات حجب إشارة CSF1R مثبطات داخل خلوية صغيرة الجزيء لإشارات المستقبل، وأجسامًا مضادة مثبطة خارج الخلية لربيطة CSF1 أو للمستقبل نفسه. وبحثت دراسة سريرية من المرحلة I المثبط صغير الجزيء DCC-3014 مع أفيلوماب لدى مرضى الساركوما النقيلية، وأظهرت انخفاض MDSCs الدائرة واستقرار المرض لدى ثلاثة من 13 مريضًا (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04242238).

الهدف الجديد الثاني الداعم لنمو الورم في TME هو CD73. وتُعبّر الساركومات عن مستويات مرتفعة من CD73 على أسطح خلاياها، ويحول هذا النوكليوتيداز الشائع أحادي فوسفات الأدينوزين إلى أدينوزين خارج الخلية. وقد تزيد إشارات الأدينوزين قابلية الخلايا الورمية لتشكيل نقائل، بينما يخفض ارتباطه بمستقبلات الخلايا المناعية وظائف الخلايا T والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والبلاعم. وتحاول الدراسات السريرية تجاوز البيئة المثبطة في TME بالتدخل في الأدينوزين. وتقيّم دراسة من المرحلة II أوليكلوماب، المثبط الموجه لـ CD73، مع دورفالوماب في أنماط فرعية مختلفة من الساركوما. وتقيّم دراسة ثانية أيضًا إترومادينانت، مضاد الأدينوزين الفموي، مع مثبط PD-1 زيمبيرليماب في DDLPS (معرف ClinicalTrials.gov: NCT05886634).

بروتين آخر عابر للغشاء واسع التعبير ويساهم في تثبيط المناعة ضمن TME هو CD47. ويرتبط هذا الجزيء ببروتينات متنوعة مثل أفراد عائلة البروتين المنظم للإشارة والإنتغرينات والثرومبوسبوندين. ويمنع تفاعله عبر الربيطات الرابطة على البلاعم بلعمة الخلايا. وتقلل الخلايا الورمية فعالية البلاعم في TME بتعبير CD47. ويُعبَّر عن CD47 في OS وأنواع مختلفة من STS. وفي النماذج قبل السريرية زاد حجب CD47 بلعمة الخلايا السرطانية وقلل المرض النقيلي. وأظهرت دراسة من المرحلة I/II أن أونتورباسبت، مستقبل الاندماج الخادع الذائب، أظهر نشاطًا سريريًا مع دوكسوروبيسين في LMS المتقدم وحقق DCR بنسبة %80.

المؤشرات الحيوية للاستجابة للعلاج المناعي في ساركوما الأنسجة الرخوة

الفعالية في الأنماط النسيجية المختلفة للساركوما

كانت دراسات ICI التي تشمل جميع أنماط STS النسيجية مخيبة للآمال عمومًا، بمعدلات استجابة نحو %15 فقط. وأظهر تحليل تلوي لتجارب المرحلة II معدل استجابة إجماليًا لمثبطات PD-1/PD-L1 قدره %15.1. لكن لوحظت فروق مهمة في معدلات الاستجابة بين الأنماط النسيجية. وخصوصًا أُبلغ أن UPS أظهرت استجابات أقوى مقارنةً بـ LPS أو LMS أو SS. والنمط النسيجي الأفضل استجابةً لـ ICIs (تثبيط PD-1/PD-L1 و/أو CTLA-4) هو ASPS النادر، الذي يمتلك معدلات أعلى بكثير من الأنماط الأخرى، تتجاوز %35. لكن بالنظر إلى انخفاض الاستجابة الإجمالية بين الأنماط الأكثر شيوعًا، تلزم مؤشرات حيوية للاستجابة لـ ICIs عابرة للأنماط النسيجية أو مستقلة عنها.

أهمية المؤشرات الحيوية الشاملة للسرطان في ساركوما الأنسجة الرخوة

عبء الطفرات الورمية

TMB مقياس عدد الطفرات في إكسوم الورم. وأُبلغ عن استجابات أقوى لحصار PD-1 لدى مرضى مرتفعي TMB في أنواع عديدة من الأورام الصلبة. وتستخدم هذه الدراسة وموافقة FDA اللاحقة عتبة 10 طفرات لكل ميغاباز (Mb) لتمييز الأورام مرتفعة TMB من منخفضته. لكن معظم أورام ساركوما الأنسجة الرخوة تحمل TMB منخفضًا جدًا، بوسيط أقل من ثلاث طفرات لكل Mb. ولا يُصنف سوى %2 منها بارتفاع TMB، مما يجعله مؤشرًا حيويًا غير عملي لـ STS.

ومن اللافت أن بعض الأنماط النسيجية تضم تكرارًا أعلى للأورام مرتفعة TMB، وخصوصًا الساركوما الوعائية. وفي مشروع الساركوما الوعائية أُبلغ عن TMB أعلى في ساركوما الرأس وفروة الرأس الوعائية مقارنةً بالمواقع الأخرى (20.7 طفرة/Mb). واستفاد مريضان بساركوما الرأس وفروة الرأس الوعائية من حصار PD-1، بينما لم تُشاهد فائدة سريرية لدى ثلاثة مرضى بساركوما وعائية في مواقع أخرى. ورغم عدم كفاية هذه الأعداد لاستنتاج العلاقة بين الاستجابة للعلاج المناعي وTMB، فإنها تشير إلى ضرورة مزيد من الدراسات.

عوز إصلاح عدم التطابق وعدم استقرار السواتل الدقيقة

يرتبط عوز إصلاح عدم التطابق (MMRd) في الأورام بارتفاع TMB، وقد يؤدي إلى عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI). ويرتبط MMRd بمعدلات استجابة أعلى لحصار PD-1. لكن MMRd وMSI نادران في STS ولا يمثلان سوى %1 من الأورام. والاستثناءان البارزان هما RMS متعدد الأشكال وRMS الجنيني، اللذان يُظهران تواترًا مرتفعًا لـ MMRd.

ومن النقاط المهمة أن STS المصحوب بـ MMRd يحمل TMB أقل من معظم الأورام المصحوبة بـ MMRd خارج الساركوما. ولذلك يمتلك MMRd وMSI قابلية تطبيق محدودة للعلاج المناعي في STS.

تعبير PD-1

يُعد تعبير PD-L1 بواسطة الخلايا السرطانية أو المناعية مؤشرًا حيويًا محتملًا من TME للاستجابة لمثبطات PD-1/PD-L1، وقد اعتمدته FDA وEMA كمؤشر حيوي. وأُبلغ عن تباين كبير في تعبير PD-L1 بين الأنماط النسيجية والأورام في STS. وأظهر التحليل الترابطي لدراسة SARC028 أن تعبير PD-L1 في الخلايا الورمية والمناعية معًا كان أقوى لدى المستجيبين لحصار PD-1. ولم يُبلغ عن هذه العلاقة في OS. وقد يؤثر العلاج السابق، مثل RT، في مستويات تعبير PD-L1 أيضًا. وتشير هذه النتائج إلى أن PD-L1 قد يكون مؤشرًا حيويًا قيمًا للعلاج المناعي في STS، لكن يلزم مزيد من الدراسات.

الاستجابة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية وبيئات TME في STS

قد يتضمن التركيب الخلوي للأورام، إلى جانب الخلايا الخبيثة، الأرومات الليفية والخلايا البطانية وتقريبًا جميع أنواع الخلايا المناعية. وتدخل هذه المجموعات الخلوية المتنوعة في تفاعلات قوية وتُسمى TME. وقد أُظهر في أنواع سرطانية مختلفة عديدة ارتباط تركيب TME بقوة بالاستجابة لـ ICI أو مقاومته.

الخلايا B وTLS

أتاح التوصيف العميق القائم على النسخ لبيئة TME في ساركوما الأنسجة الرخوة إنشاء تصنيف مناعي يستند إلى خمس فئات مناعية للساركوما (SIC). وكانت للفئات A وC وE أنماط مناعية مميزة، هي الصحراء المناعية وغزارة الأوعية وارتفاع المناعة على التوالي. وارتبط SIC E مرتفع المناعة ببقاء أطول للمرضى، ووُجد أن الخلايا B المحدد الرئيسي لبقائهم. ومن سمات أورام SIC E وجود TLS. وهي تجمعات لمفاوية شبيهة بالعقد اللمفاوية داخل الورم أو محيطه القريب، وتُظهر TLS الناضجة مركزًا انتاشيًا وظيفيًا. ويمكن لهذه البنى أداء وظائف واسعة مثل بدء الاستجابة المناعية المضادة للورم وتنشيطها. وقد أُظهر أنها تحسن بقاء المرضى في أورام خبيثة مختلفة عديدة، ويمكن اعتبارها جزءًا من دورة مناعية سرطانية موضعية.

كانت لأورام SIC E استجابة أعلى بكثير لبيمبروليزوماب مقارنةً بفئات SIC الأخرى، ولم يوجد مستجيبون في SIC A منخفض المناعة. وأُبلغ عن TLS كمؤشرات حيوية محتملة في الميلانوما وسرطان الكلى أيضًا، مما يوحي بمجال تطبيق أوسع. وخلصت دراسة شاملة للسرطان إلى أن TLS التي تقدم مراكز انتاشية ناضجة تتنبأ بالاستجابة لـ ICI بمعزل عن تعبير PD-L1. ولتأكيد هذه النتائج، أُجريت دراسة PEMBROSARC في مجموعة أخرى أُدرجت بناءً على وجود TLS في أورامها، وعولجت ببيمبروليزوماب وسيكلوفوسفاميد منخفض الجرعة. وأبلغت الدراسة عن ORR بنسبة %30 في مجموعة TLS+، وهو أعلى بكثير من ORR %2.4 في المجموعة الكاملة. وفي أورام TLS+ ارتبطت الاستجابة بكثافة أقل للخلايا T التنظيمية وارتشاح أعلى لخلايا B كاملة التمايز المتخصصة بإنتاج الأجسام المضادة. ويذكر ذلك بنتائج مماثلة في سرطان الخلايا الكلوية صافي الخلايا وسرطان الرئة غير صغير الخلايا. وبما يتوافق مع هذه النتائج، أظهرت دراسة حديثة لتوليفة دورفالوماب وبازوبانيب تحسن PFS مع زيادة وجود الخلايا B.

خلايا CD8+ T

ارتبط وجود خلايا CD8+ T ذات القدرة السامة للخلايا بزيادة الاستجابة لـ ICI في أنواع سرطانية مختلفة. وأبلغت دراسة الترابط الخاصة بـ SARC028 عن ارتشاح أعلى لخلايا CD8+ T في الأورام المستجيبة. وأشارت تحليلات إضافية لمجموعة البيانات هذه إلى أن العلاقة بين خلايا CD8+ T والاستجابة تزداد في الأورام مرتفعة عبء المستضدات الجديدة، بينما لا يظهر هذا الاتجاه عند الجمع بين خلايا CD8+ T وTMB، مما يوحي بدور تنبؤي أكبر لعبء المستضدات الجديدة.

في دراسة تجمع العلاج المناعي الحال للأورام T-VEC مع مثبط PD-1 بيمبروليزوماب، أُبلغ عن ارتباط وجود خلايا CD8+ T في محيط الورم قبل العلاج بالاستجابة. وفي دراسة تجمع ناهض مسار IL-2 بيمبيغالديسليوكين مع anti–PD-1 نيفولوماب، لوحظ ترابط الاستجابة مع ارتشاح خلايا CD8+ T وتعبير PD-1، بينما ارتبط تعبير مسار القنفذ بمقاومة العلاج. وكانت الأورام الساخنة مناعيًا الغنية بالخلايا T والخلايا B والخلايا NK أكثر وفرة لدى المستجيبين لتوليفات ICI المختلفة. ومن اللافت أن هذه الفئة من الأورام الساخنة مناعيًا ارتبطت أيضًا بتعبير العناصر القابلة للنقل والمنظمات فوق الجينية.

مؤشرات TME الأخرى

تمثل TAM مجالًا متوسعًا، وقد صُممت استراتيجيات علاجية عديدة لاستهدافها. لكن علاقتها بالعلاج المناعي في STS لم تُدرس إلا قليلًا. وتبلغ دراسة الترابط الخاصة بـ SARC028 عن زيادة وجود البلاعم في الأورام المستجيبة لبيمبروليزوماب. وتلزم دراسات أكبر لتقييم إمكانات البلاعم المرتبطة بالورم كمؤشرات حيوية في العلاج المناعي.

تشير دراسة حديثة إلى ترابط الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة والبقاء لدى مرضى الساركوما المعالجين بـ ICIs. ووُجد ارتشاح أعلى من الخلايا المتغصنة وخلايا CD8+ T والخلايا T التنظيمية في أورام المرضى الذين تعرضوا لهذه الأحداث. وأُبرزت مؤشرات التهابية أخرى، مثل انخفاض نسبة اللمفاويات إلى الوحيدات، كمؤشرات إنذارية أو مؤشرات للاستجابة للعلاج.

النتائج والتوجهات المستقبلية

تظل ساركومات العظام (BS) وساركومات الأنسجة الرخوة (STS) تشخيصًا مدمرًا بإنذار سيئ في المراحل المتقدمة، ورغم توسع خيارات العلاج تظل الاستجابات الدائمة لحصار نقاط التفتيش صعبة. وأظهرت الجهود الحديثة أن بعض STS مناعي المنشأ بالفعل، وقد يلعب العلاج المناعي دورًا في تدبيره. ورغم أن الاستجابات الإجمالية لـ ICIs في STS ليست مرتفعة، يوجد نشاط خاص بالنمط النسيجي. وسيساعد التوصيف المناعي المعزز لهذه الأورام الحساسة لـ ICI في توجيه استراتيجيات العلاج. وتؤكد الاستجابات المختلفة الحاجة إلى نهج خاصة بالنسيج، ينبغي دمجها في تصميم التجارب السريرية والدراسات الترابطية لتحديد المؤشرات الحيوية التنبؤية.

كانت النتائج في BS أكثر خيبة للآمال، إذ إن حصار نقاط التفتيش غير فعال أساسًا، وتلزم دراسة خيارات مناعية علاجية بديلة.

بالنظر إلى TME في الساركومات، يُرجح أن معظم الأنماط النسيجية الفرعية ستتطلب نهجًا متعدد الوسائط لتحفيز مناعة فعالة مضادة للورم. وفي هذا الاتجاه تحققت تحسينات في ORR مع نهج الدمج مع RT أو العلاجات الجهازية الأخرى.

وبالمثل أظهرت علاجات ACT، مثل العلاج القائم على TCR المستهدف لـ CTAs، استجابات مثيرة لدى مرضى SS وMRCLPS المتقدمين، لكن معظم المستجيبين يتعرضون في النهاية لنكس المرض. وسيكون فهم آليات المقاومة الأولية والمكتسبة لديهم مهمًا لتحسين الاستراتيجية العلاجية. وسيكون من المفيد أيضًا توسيع إدراج العلاجات القائمة على TCR بتطوير تقنيات تتيح إزالة تقييد HLA، وتوسيع تحديد TAAs.

بالنظر إلى الاستجابات الممتازة المحققة بنهج TCR المهندسة في STS، فإن خيبة الأمل من لقاحات الخلايا المتغصنة المستهدفة للمستضد نفسه تستدعي مزيدًا من بحث دور العلاج القائم على TCR المستهدف للمستضدات الجديدة المشتقة من الاندماج.

كيف يمكن استخدام هذه المعلومات في الممارسة السريرية؟

حاليًا يظل أتيزوليزوماب لـ ASPS الموافقة الوحيدة من FDA لحصار نقاط التفتيش في الساركوما. ويظل الوصول إلى بيمبروليزوماب أو نيفولوماب خيارًا للساركوما الوعائية وUPS وDDLPS في الولايات المتحدة عبر قائمة National Comprehensive Cancer Network (NCCN) المرجعية، وحتى في هذه الأنماط توجد حاجة عاجلة لتحديد مؤشرات حيوية للاستجابة/المقاومة. ويؤكد ذلك ضرورة بحث فعالية هذه العوامل في سياق التجارب السريرية. وستزيد الدراسات الدولية الإضافية الوصول العالمي إليها أيضًا. ولأن فعالية الحصار الأحادي محدودة بأنماط نسيجية قليلة، ستأخذ استراتيجيات الدمج الأولوية مع مراعاة توازن مخاطرها وفوائدها. ولا تبرر إضافة إيبيليموماب زيادة السميات المشاهدة في UPS/DDLPS في مجموعات توسع Alliance.

يجب أن تستمر التجارب السريرية في مجموعات خاصة بالنسيج، وجمع الأنسجة فيها بالغ الأهمية. ورغم أن TLS أكثر المؤشرات الحيوية وعدًا حتى الآن، فقد أتاح الاختيار بحسب TLS معدل استجابة لحصار نقاط التفتيش قدره %30. وفي النهاية ستلزم لوحة مؤشرات حيوية لتوجيه الممارسين.

يمكن النظر في نقاط تفتيش جديدة تستهدف جين تنشيط اللمفاويات 3 (LAG-3) في الساركوما. ومن المهم أيضًا تحديد أدوية تعدل وجود الخلايا T التنظيمية والخلايا المثبطة المشتقة من النخاع. وحاليًا توجد مركبات محدودة تستطيع استهداف هذه المسارات بفعالية. وتوجد في تجارب سريرية نشطة بروتينات اندماج جديدة ثنائية النوعية تستهدف مسارات الأورام المناعية، وتؤدي إلى خفض CD80 ورفع IL2 وتنشيط خلايا NK.

في سياق العلاج الخلوي التكيفي، يخضع TCR المستهدف لـ MAGEA-4 (afami-cel) للمراجعة لدى FDA. وقد يكون ثاني ACT معتمد للأورام الصلبة، مما يبرز التقدم والحاجة لتوسيع التطبيق إلى أنماط HLA الأخرى. كما أن تحديد آليات المقاومة، مثل فقد تعبير المستضد وانخفاض آلية تقديمه، سيدفع المجال إلى الأمام. وبعد اعتماد ليفيليوسيل في الميلانوما المقاومة لـ ICI، يمثل ذلك مسارًا مثيرًا ينبغي النظر فيه في الساركوما أيضًا.

رغم إحراز بعض التقدم في هذا المجال، تظل أسئلة كثيرة دون إجابة. ويكتسب التعاون بين مؤسسات متعددة، للتجارب السريرية والدراسات الترابطية معًا، أهمية حاسمة لتحقيق التقدم المطلوب بإلحاح في هذا المجال.