Imunoterapia în sarcom – date actuale și strategii promițătoare

Sarcoamele de țesuturi moi sunt cancere rare care afectează mușchii, țesutul adipos și alte țesuturi conjunctive. Din cauza rarității bolii, recrutarea unui număr suficient de pacienți pentru studiile clinice poate fi dificilă, ceea ce a contribuit la lipsa unor progrese terapeutice importante în ultimii 30 de ani.

Tratamentul standard pentru sarcoamele de țesuturi moi variază în funcție de tipul, stadiul și localizarea tumorii, precum și de starea generală a pacientului. De regulă, include combinații de chirurgie, radioterapie și chimioterapie. Chirurgia este adesea prima opțiune, cu scopul îndepărtării complete a tumorii. Radioterapia se administrează înainte sau după operație pentru micșorarea tumorii ori distrugerea celulelor rămase. Chimioterapia se administrează sistemic și țintește celulele tumorale reziduale microscopice. Totuși, aproximativ 50% dintre pacienții cu sarcom cu risc ridicat prezintă recidivă sau metastaze după tratament. În ultimii ani, metode inovatoare, precum imunoterapia și terapiile țintite, au început de asemenea să joace un rol important în tratamentul sarcomului.

Printre evoluțiile importante din ultimii ani în sarcom se numără:

• Tazemostat a primit aprobarea FDA pentru sarcomul epitelioid avansat în ianuarie 2020
• Imunoterapia cu atezolizumab a primit aprobarea FDA pentru sarcomul alveolar de părți moi în decembrie 2022
• Moment de cotitură în sarcomul sinovial – prima terapie cu celule T se îndreaptă spre aprobarea FDA

Articolul de mai jos rezumă cercetările importante din ultimii ani privind imunoterapia în sarcom, prezentate la ASCO 2024, și reprezintă traducerea articolului publicat la 23 mai 2024 în ASCO Educational Book, intitulat „Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies”.

Imunoterapiile în sarcom

În mod tradițional, sarcoamele sunt considerate tumori cu o încărcătură mutațională tumorală (TMB) redusă , o infiltrare redusă a celulelor T și niveluri ridicate de H1F1α, macrofage și neutrofile într-un micromediu tumoral imunosupresor (TME) , fiind clasificate drept tumori tăcute din punct de vedere imunologic .

Totuși, cercetările au arătat că un subgrup de sarcoame prezintă TMB crescută, expresia PDL-1, celule T CD8+ sau structuri limfoide terțiare (tertiary lymphoid structures: TLS), având astfel caracteristici imunologice „calde” și sensibilitate la imunoterapie.

În acest articol trecem în revistă dovezile actuale privind imunoterapia în sarcoamele osoase (bone sarcomas: BS) și sarcoamele de țesuturi moi (soft tissue sarcomas: STS), inclusiv inhibitorii punctelor de control imun (ICI), terapiile celulare adoptive cu celule T modificate, celulele T cu receptor antigenic chimeric (CAR), limfocitele infiltrante tumorale (TIL), vaccinurile anticancer și biomarkerii răspunsului.

Idei de reținut

• Sarcomul este un grup complex de cancere cu numeroase subtipuri, fiecare având o biologie și un micromediu imun proprii; de aceea, dezvoltarea medicamentelor imuno-oncologice necesită o abordare specifică histologiei.
• Blocarea punctelor de control în monoterapie a demonstrat eficacitate limitată în majoritatea subtipurilor de sarcom, ceea ce subliniază nevoia unor abordări alternative și a biomarkerilor predictivi.
• Sunt dezvoltate strategii de asociere cu chimioterapie, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază, precum și agenți noi, dar niciuna nu a fost demonstrată la un nivel care să schimbe practica.
• Terapia celulară adoptivă cu receptori ai celulelor T care țintesc antigene specifice cancerului, MAGEA4, este cea mai eficientă în sarcomul sinovial. Este necesară extinderea aplicabilității prin depășirea restricției impuse de antigenul leucocitar uman, identificarea unor ținte și abordări noi, de exemplu receptori antigenici chimerici, și creșterea durabilității răspunsului.
• Structurile limfoide terțiare au apărut ca biomarkeri predictivi promițători, cel puțin pentru blocarea punctelor de control în monoterapie. Totuși, sunt puțin frecvente în sarcoame, fiind necesare terapii noi și biomarkeri predictivi aplicabili mai larg.

Inhibitorii punctelor de control imun

Inhibitorii punctelor de control imun (ICIs) permit sistemului imunitar să combată mai eficient celulele canceroase prin reglarea semnalelor care inhibă celulele T. Aceste medicamente țintesc semnale inhibitoare precum CTLA-4 și PD-1/PD-L1. ICIs au demonstrat eficacitate atât singuri, în monoterapie, cât și împreună cu alte tratamente. Astfel, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat utilizarea acestor terapii pentru peste 50 de tumori solide, tumori cu deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (MMR) și tumori cu încărcătură mutațională tumorală (TMB) ridicată.

Mai multe studii clinice au arătat un anumit succes al ICIs în sarcoamele de țesuturi moi (STS). Studiul de fază II SARC028 a fost primul care a demonstrat eficacitatea pembrolizumab, inhibitor PD-1, la pacienți cu STS, incluzând sarcom pleomorf nediferențiat (UPS), liposarcom dediferențiat (DDLPS), leiomiosarcom (LMS) și sarcom sinovial (SS), sau cu sarcoame osoase (BS), incluzând sarcom Ewing (ES), osteosarcom (OS) și condrosarcom (CS). Rata răspunsului obiectiv (ORR) în STS a fost de 18%, cele mai bune răspunsuri fiind observate în UPS, la 4 din 10 pacienți, și DDLPS, la 2 din 10. În BS, ORR a fost dezamăgitoare, de 5%. Analiza cohortei de extindere SARC028 a confirmat activitatea clinică a pembrolizumab în UPS, cu ORR de 23%, dar a arătat un răspuns mai redus în DDLPS, cu ORR de 10%.

Studiul de fază II AcSE a arătat eterogenitatea răspunsurilor la pembrolizumab în subtipurile rare de sarcom. Au fost observate răspunsuri parțiale (PR) de 50% și, respectiv, 25% în sarcomul alveolar de părți moi (ASPS) și în sarcomul cu deficit SMARCA4 sau tumora rabdoidă malignă. Au fost observate două răspunsuri complete (CR) la pacienți cu ASPS și sarcom epitelioid.

În schimb, sarcoamele osoase au avut rezultate slabe cu ICIs. SARC28 a raportat ORR de 5% în subtipurile ES, OS și CS. Studiul PROMO a reprodus rezultatele dezamăgitoare pentru pembrolizumab la 12 pacienți cu osteosarcom (OS) și a fost oprit precoce. Similar, un studiu pediatric de fază I/II cu pembrolizumab, care a inclus melanom, tumori solide PD-L1-pozitive, în principal ES și OS, și limfom, a arătat PR la 3 dintre cei 33 de pacienți cu sarcom.

Investigarea altor monoterapii ICI, precum inhibitorul PD-1 nivolumab sau inhibitorul CTLA-4 ipilimumab, a fost mai puțin fructuoasă. Brațul cu nivolumab în monoterapie din studiul Alliance a înregistrat o rată de răspuns de numai 5% și nu a fost urmărit în continuare.

Un studiu observațional la pacienți cu sarcom tratați cu ICIs a identificat o frecvență mai mare a răspunsurilor în ASPS, ceea ce a dus la studii prospective privind beneficiul inhibării PD-1/PD-L1 în acest subtip histologic. Atezolizumab a avut rezultate excelente în ASPS, cu răspunsuri durabile la o treime dintre pacienți, ducând la aprobarea FDA pentru acest subtip rar. Totuși, succesul nu s-a repetat în populația generală cu sarcom din studiul de fază I/II iMATRIX. Au fost tratați 40 de pacienți pediatrici cu BS + STS; numai șase au obținut boală stabilă și nu a fost observat niciun răspuns obiectiv.

Imunoterapia combinată: strategii de asociere

Deoarece ICIs în monoterapie s-au dovedit în mare parte ineficienți pentru majoritatea pacienților cu sarcom, eficacitatea blocării duble a punctelor de control și a altor combinații a fost evaluată în studiul Alliance de fază II. La pacienții tratați cu nivolumab și ipilimumab, ORR a fost de 16%, cu răspunsuri în LMS, mixofibrosarcom (MFS), UPS și angiosarcom. Cohorta de extindere a arătat ORR de 14% pentru blocarea dublă la pacienți cu UPS și DDLPS. Studiul DART de fază II a confirmat eficacitatea combinației nivolumab/ipilimumab în angiosarcom, cu ORR de 25%. Studiul de fază II cu durvalumab + tremelimumab a arătat tipare similare de activitate în funcție de histologie, cele mai bune răspunsuri fiind în ASPS, la fel ca în alte studii. Sunt așteptate cu interes rezultatele studiului de fază III RAR-Immune privind eficacitatea nivolumab și ipilimumab în sarcoame, identificator ClinicalTrials.gov: NCT04741438.

Un studiu-pilot recent cu bempegaldesleukin și nivolumab la pacienți cu sarcom metastatic a arătat cea mai mare ORR în angiosarcom + UPS; infiltratele de celule T CD8+ și expresia PD-1 au fost asociate cu o ORR îmbunătățită.

Constatarea a fost susținută și de o analiză retrospectivă a 88 de pacienți cu STS metastatic tratați cu pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab sau combinații ale acestora, care a arătat răspunsuri mai mari la imunoterapie în UPS și LMS.

Asocierea cu tratamente locale

Tratamentul local prin radioterapie (RT) poate genera antigene asociate tumorii (TAA), crescând imunogenitatea tumorilor cu TMB scăzută și sensibilitatea lor la ICIs într-un mod dependent de celulele T. Studiile în context neoadjuvant au arătat rezultate foarte promițătoare pentru RT asociată cu ICIs, cu eficacitate importantă în UPS.

Infuzia izolată a membrului (ILI) reprezintă administrarea locală de chimioterapie în doze mari pentru tratarea STS ale extremităților. Un raport de caz favorabil, cu regresie tumorală la doi pacienți cu MFS recidivat după ILI și pembrolizumab, a dus la un studiu de fază II care investighează această combinație, identificator ClinicalTrials.gov: NCT04332874.

Talimogene laherparepvec (T-VEC), o imunoterapie virală oncolitică administrată prin injecție intratumorală, este aprobată pentru melanomul metastatic. Un studiu de fază II a arătat ORR de 35% și o durată medie a răspunsului de 56,1 săptămâni când a fost asociată cu pembrolizumab la pacienți cu sarcom avansat; au fost observate răspunsuri și la pacienți tratați anterior prin blocarea unui punct de control.

Asocierea cu terapii sistemice

Dovezile arată că asocierea ICIs cu chimioterapia crește eficacitatea în STS. Două studii clinice cu chimioterapie pe bază de antracicline, care constituie baza tratamentului pentru numeroase histotipuri de sarcom, au evaluat sinergia doxorubicinei cu pembrolizumab și au obținut rezultate promițătoare. Studiul Pollack a arătat ORR de 19%, similară utilizării pembrolizumab sau doxorubicinei separat, dar supraviețuirea mediană fără progresie (mPFS) și supraviețuirea globală mediană (mOS) au fost favorabile, de 8,1 luni și, respectiv, 27 de luni. Studiul Livingstone a arătat o ORR mai mare, de 36,7%, însă ameliorarea mPFS și mOS a rămas modestă, 5,7 luni + 17 luni. Au fost observate răspunsuri la pacienții cu UPS, 4 din 4, și LMS, 4 din 10.

Studiul PEMBROSARC de fază II a evaluat pembrolizumab asociat cu ciclofosfamidă metronomică în tumorile stromale gastrointestinale (GIST), LMS, UPS și alte sarcoame. Cea mai recentă actualizare a arătat că cel mai bun răspuns a fost PR la nouă pacienți: cinci cu DDLPS, trei cu sarcom epitelioid și unul cu LMS. Dintre cei 15 pacienți cu osteosarcom incluși, numai 6%, adică 1 din 15, au avut PR. În această cohortă nu a fost identificată o asociere între expresia PD-L1 și răspuns.

O analiză retrospectivă a arătat că trabectedina asociată cu nivolumab este sigură și eficientă în STS, constatare confirmată de studiul recent NiTraSarc. Ulterior, trabectedina a demonstrat activitate clinică în asociere cu ICIs, ipilimumab/nivolumab în studiul SAINT: rata controlului bolii (DCR) de 87,3% și ORR de 19,5%. Alte combinații ale trabectedinei, cu avelumab, ORR de 13%, sau durvalumab, ORR de 7%, nu au arătat un efect sinergic. Combinațiile au fost sigure, cu profiluri de toxicitate tolerabile; majoritatea evenimentelor de grad 3-5 legate de tratament au fost atribuite trabectedinei, inclusiv două cazuri de neutropenie febrilă fatală.

A fost evaluată și asocierea ICI cu inhibitori de tirozin kinază (TKI). În studiul ImmunoSarc de fază II, pacienții cu sarcom avansat au primit sunitinib și nivolumab, cu toxicitate tolerabilă și ORR de 22%; supraviețuirea globală la 18 luni a fost de 100%. Pacienții cu PR aveau ASPS [n = 2], angiosarcom [n = 1], CS mixoid extrascheletic [n = 1] sau SS [n = 1]. La un pacient cu angiosarcom a fost observat CR.

În STS, pembrolizumab asociat cu axitinib a demonstrat beneficiu clinic la 73% dintre pacienții cu ASPS, cu rată PR de 54,5% și rată SD de 18%, ducând la o cohortă de extindere pentru acest histotip. La pacienții fără ASPS, ORR a fost de numai 9,5%, în timp ce rata beneficiului clinic a fost de 42,9%. Un studiu-pilot cu pembrolizumab și lenvatinib a arătat de asemenea rezultate promițătoare, cu PR în OS, tumora malignă a tecii nervilor periferici, angiosarcom și SS.

În studiul de fază II cu nivolumab și cabozantinib la pacienți cu angiosarcom avansat, Alliance A091902, au fost observate răspunsuri importante, cu ORR de 59%, inclusiv două CR, iar mOS nu fusese atinsă. Aceste răspunsuri specifice histotipului au fost evidențiate în raport cu studiile în GIST, cu dasatinib + ipilimumab, și BS, în care combinația TKI și ICI nu a adus un beneficiu important. În aceste studii nu a fost observat un efect imunomodulator al tratamentului.

Interesant, o metaanaliză în STS a arătat răspunsuri mai mari pentru asocierea TKI cu anti–CTLA-4 în ASPS, în timp ce cele mai bune răspunsuri au fost în UPS, cu chimioterapie asociată cu anti–PD-1 și anti–CTLA-4. În ansamblu, toxicitatea de grad 3-5 a variat de la 7% la 76%. Asocierile cu chimioterapie au determinat toxicitate hematologică importantă, risc absolut [AR] de 0,74 [CI de 95%, de la 0,60 la 0,85], iar asocierile cu TKI au fost mai ușor de gestionat, AR de 0,18 [CI de 95%, de la 0,11 la 0,27].

Terapia celulară adoptivă

Terapia cu receptori ai celulelor T modificați prin inginerie

Terapia celulară adoptivă (ACT) bazată pe receptorul celulelor T (TCR) reprezintă o metodă de țintire a antigenelor asociate tumorii (TAA). Sarcoamele exprimă niveluri mai mari decât cele normale ale unor TAA numite antigene cancer-testicul (CTA), în special SS și liposarcomul mixoid/cu celule rotunde (MRCLS). CTA exprimate de sarcoame includ NY-ESO-1, MAGE, GAGE și receptorii fetali de acetilcolină.

În 2011, primul studiu clinic al terapiei cu TCR modificați pentru sarcom a evaluat eficacitatea TCR autologi specifici NY-ESO-1, împreună cu interleukină-2 (IL-2) în doze mari, la pacienți cu SS refractar și HLA-A*021. În analiza inițială, patru dintre cei șase pacienți au avut PR conform RECIST.

Urmărirea pe termen lung a studiului a arătat că 11 dintre cei 18 pacienți cu SS care primiseră celule T anti-NY-ESO-1 au răspuns, adică 61%, iar un pacient a obținut răspuns complet (CR).

Ulterior, un studiu de fază I cu TCR SPEAR care țintesc NY-ESO-1 a tratat pacienți cu SS avansat și HLA-A*021 după o schemă de limfodepleție cu fludarabină și ciclofosfamidă. A fost demonstrată ORR de 50%, 6 dintre cei 12 pacienți, și un CR. Analizele corelative au identificat expansiunea și persistența celulelor T SPEAR polifuncționale (Ny-ESO-1c259T), capabile de autoînnoire in vivo timp de cel puțin 6 luni după perfuzie.

Pacienții tratați cu scheme de limfodepleție cu doze reduse au avut ORR mai mici. De asemenea, fludarabina pare necesară, ca în malignitățile hematologice. Terapia TCR specifică NY-ESO-1 a fost investigată și în MRCLS, în două cohorte, una cu chimioterapie în doze mici și cealaltă cu doze standard, cu ORR de 20% și, respectiv, 40%.

TCR SPEAR ADP-A2M4 îndreptați împotriva MAGE-A4 au oferit perspective similare. În primul studiu de fază I în tumori solide avansate a fost observată ORR de 25%, iar la pacienții cu SS au fost raportate PR de 44%. Ulterior, studiul Spearhead la pacienți cu SS sau MRCLS avansat a arătat ORR de 39%.

Terapia cu celule T cu receptor antigenic chimeric

Celulele CAR T s-au afirmat ca tratamente eficiente în mai multe malignități hematologice, ducând la aprobări FDA. Progresele în tumorile solide au fost dificile, dar au fost observate semnale de activitate la pacienți cu sarcom. Exploatând expresia redusă a receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2) în sarcoame, un studiu de fază I/II cu celule CAR T specifice HER2, în principal la pacienți cu osteosarcom (OS), a raportat o supraviețuire globală mediană (OS) de 10,3 luni. Celule HER2-CAR T au fost identificate în unele probe tumorale examinate la rezecție, iar la un pacient a fost observată necroză de 90%. Evaluarea suplimentară a tratamentului la 10 pacienți cu sarcom a arătat supraviețuire globală la un an de 60%, cu un CR în OS și încă un CR observat. Alte ținte ale studiilor CAR T care recrutează în sarcom includ GD2, identificatori ClinicalTrials.gov NCT03373097 și NCT05080790, cu rezultate promițătoare în glioamele difuze de linie mediană și glioblastom, precum și EGFR+/– CD19 în studiul STRIvE-01, în care au fost observate răspunsuri mixte la 3 dintre 11 pacienți la nivelurile timpurii de doză.

Terapii cu limfocite infiltrante tumorale

Terapia TIL este acum aprobată de FDA pentru melanom. În urma unor cercetări preclinice favorabile, este în desfășurare un studiu de fază I privind fezabilitatea terapiei TIL la adolescenți și adulți tineri cu STS, identificator ClinicalTrials.gov: NCT04052334.

Țintirea CTA prin vaccinuri anticancer

Vaccinurile anticancer urmăresc declanșarea răspunsului imun antitumoral adaptativ, stimulând atât imunitatea celulară, cât și pe cea umorală. Un pacient cu sarcom Ewing (ES) a fost tratat cu Pexa-Vec intratumoral, la nivelul pubisului, obținând boală stabilă timp de 22 de zile după tratament, însă boala a progresat în alte localizări.

La un pacient, lentivirusul LV305 care exprimă NY-ESO-1 a indus răspunsuri ale celulelor T și anticorpilor, însă ORR la pacienții cu sarcom a fost de 4,2%. În combinație cu ipilimumab, un vaccin cu celule dendritice NY-ESO-1 administrat împreună cu celule T autologe îndreptate împotriva NY-ESO-1 a arătat ORR la 90 de zile de 20%, adică 2 din 10 pacienți, dintre care unul cu CR. Adăugarea ipilimumab nu a adus un beneficiu clinic evident.

Vaccinul heterolog CMB305 a încercat să crească ratele de răspuns prin adăugarea unui agonist TLR-4. Dovezile de fază 1b au sugerat că acesta este o opțiune promițătoare pentru SS și MRCLS, cu DCR de 61,9%. Totuși, rezultatele privind supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală din studiul de fază II cu CMB305 și atezolizumab au fost similare datelor publicate pentru chimioterapia standard.

Experiența cu vaccinurile NY-ESO-1 în STS a fost dezamăgitoare, cele mai bune ORR fiind echivalente cu chimioterapia standard. Un pacient a avut răspuns durabil, dar a primit și ACT, ceea ce a ridicat întrebarea dacă răspunsul excelent s-a datorat vaccinării sau ACT.

Un subgrup important de STS este determinat de evenimente de fuziune patognomonice. Aceste fuziuni generează proteine chimerice, TAA, care pot declanșa imunitatea și adesea acționează ca factori oncogenici. Țintirea neoantigenelor derivate din fuziuni s-a dovedit eficientă în alte tipuri de tumori. În STS, țintirea acestor TAA prin vaccinuri cu celule dendritice încărcate cu peptide nu a demonstrat până în prezent răspunsuri semnificative clinic.

Țintirea căii familiei factorului de necroză tumorală-α

Identificarea căilor liganzilor factorului de necroză tumorală (TNF)-α ca mijloc de inducere selectivă a apoptozei în celulele tumorale a stimulat dezvoltarea compușilor care țintesc receptorii membrilor acestei familii. Eforturile au fost însă în mare parte împiedicate de hepatotoxicitatea precoce și de lipsa potențialului. Totuși, dezvoltarea unui mimetic funcțional de generația a treia al ligandului inductor al apoptozei asociat TNF (TRAIL), care se leagă de receptorul morții 5 (DR5) și îi induce gruparea, a produs date timpurii încurajatoare în cohorta KS a unui studiu de fază I. Administrarea INBRX-109 a determinat DCR de 87%, cu durabilitate de peste 180 de zile. PFS a fost de 7,6 luni, iar rata PFS la 6 luni de 58%. Aceste date de fază I au dus la un studiu de înregistrare în curs în KS convențional, identificator ClinicalTrials.gov: NCT03715933.

În plus, un alt studiu în desfășurare, identificator ClinicalTrials.gov NCT03715933, evaluează medicamentul în alte două subtipuri de sarcom: ES și GIST cu deficit SDH. Studiile anterioare în ES au identificat DR5 la suprafața probelor de țesut primar, iar în GIST DR5 a fost identificat în linii celulare. Studiul asociază INBRX-109 cu temozolomidă și irinotecan în ES rezistent, în timp ce pacienții cu GIST cu deficit SDH primesc medicamentul singur.

Modificarea micromediului tumoral

Micromediul tumoral (TME) creează prin diferite mecanisme bariere în calea recunoașterii și activării imune. Noile studii care țintesc acest mediu imunosupresor atacă diferite molecule de semnalizare ce inhibă sistemul imunitar. Macrofagele asociate tumorii (TAM), diferențiate din celule supresoare de origine mieloidă (MDSC), stimulează creșterea celulelor canceroase prin secreția factorilor angiogenici, îmbunătățesc aportul de oxigen și nutrienți și secretă simultan citokine imunosupresoare. Activarea receptorului factorului de stimulare a coloniilor 1 (CSF1R) permite transformarea precursorilor mieloizi din TME în macrofage M2 imunosupresoare. Strategiile de blocare a semnalizării CSF1R includ inhibitori intracelulari cu molecule mici și anticorpi inhibitori extracelulari împotriva ligandului CSF1 sau a receptorului însuși. Un studiu de fază I a investigat inhibitorul cu moleculă mică DCC-3014 asociat cu avelumab la pacienți cu sarcom metastatic și a arătat reducerea MDSC circulante și boală stabilă la trei dintre cei 13 pacienți, identificator ClinicalTrials.gov: NCT04242238.

O a doua țintă nouă din TME, care susține creșterea tumorală, este CD73. Sarcoamele exprimă niveluri ridicate de CD73 la suprafața celulelor, iar această nucleotidază larg răspândită transformă adenozin-monofosfatul în adenozină extracelulară. Semnalizarea adenozinei poate crește potențialul metastatic al celulelor tumorale, iar legarea sa de receptorii celulelor imune reduce funcțiile celulelor T, ale celulelor natural killer (NK) și ale macrofagelor. Studiile clinice încearcă să depășească mediul inhibitor al TME intervenind asupra adenozinei. Un studiu de fază II evaluează inhibitorul țintit CD73 oleclumab împreună cu durvalumab în diferite subtipuri de sarcom. Un alt studiu evaluează etrumadenant, antagonist oral al adenozinei, împreună cu inhibitorul PD-1 zimberelimab în DDLPS, identificator ClinicalTrials.gov: NCT05886634.

O altă proteină transmembranară larg exprimată, care contribuie la imunosupresia din TME, este CD47. Această moleculă se leagă de diferite proteine, inclusiv membri ai familiei proteinelor reglatoare de semnal, integrine și trombospondină. Interacțiunea prin liganzii de pe macrofage împiedică fagocitoza celulelor. Prin exprimarea CD47, celulele tumorale reduc eficacitatea macrofagelor din TME. CD47 este exprimat în OS și diferite STS. În modelele preclinice, blocarea CD47 a crescut fagocitoza celulelor canceroase și a redus boala metastatică. Un studiu clinic de fază I/II a arătat că ontorpacept, un receptor-capcană solubil de fuziune, a avut activitate clinică asociat cu doxorubicină în LMS avansat, obținând DCR de 80%.

Biomarkerii răspunsului la imunoterapie în sarcomul de țesuturi moi

Eficacitatea în diferite histotipuri de sarcom

Studiile clinice ICI care au inclus toate histotipurile de STS au fost în general dezamăgitoare, cu rate de răspuns de numai aproximativ 15%. O metaanaliză a studiilor de fază II a arătat o rată globală de răspuns la inhibitorii PD-1/PD-L1 de 15,1%. Totuși, au fost observate diferențe importante între histologii. În special, UPS a prezentat rate de răspuns mai mari decât LPS, LMS sau SS. Histotipul care răspunde cel mai bine la ICIs, prin inhibarea PD-1/PD-L1 și/sau CTLA-4, este rarul ASPS, cu rate de răspuns de peste 35%, mult mai mari decât în alte histotipuri. Însă, având în vedere răspunsul global redus în histotipurile cele mai frecvente, sunt necesari biomarkeri pentru răspunsul la ICIs care să fie aplicabili între histotipuri sau independenți de acestea.

Importanța biomarkerilor pan-cancer în sarcomul de țesuturi moi

Încărcătura mutațională tumorală

TMB măsoară numărul de mutații din exomul unei tumori. În numeroase tipuri de tumori solide au fost raportate rate mai mari de răspuns la blocarea PD-1 la pacienții cu TMB crescută. Studiul și aprobarea FDA ulterioară folosesc pragul de 10 mutații per megabază (Mb) pentru a distinge tumorile cu TMB crescută de cele cu TMB scăzută. Totuși, majoritatea sarcoamelor de țesuturi moi au TMB foarte mică, mediana fiind sub trei mutații per Mb. Numai 2% sunt clasificate ca având TMB crescută, ceea ce face ca acest marker să nu fie practic pentru STS.

Interesant, unele histologii prezintă mai frecvent tumori cu TMB crescută, în special angiosarcomul. Proiectul Angiosarcom a raportat TMB mai mare în angiosarcomul capului și scalpului decât în celelalte angiosarcoame, de 20,7 mutații/Mb. Doi pacienți cu angiosarcom al capului și scalpului au beneficiat de blocarea PD-1, în timp ce la trei pacienți cu angiosarcom în alte localizări nu a fost observat beneficiu clinic. Deși aceste numere sunt insuficiente pentru a concluziona asupra relației dintre TMB și răspunsul la imunoterapie, ele arată nevoia unor studii suplimentare.

Deficitul de reparare a nepotrivirilor și instabilitatea microsatelitară

Deficitul de reparare a nepotrivirilor ADN (MMRd) în tumori este asociat cu TMB mai mare și poate determina instabilitate microsatelitară (MSI). MMRd se asociază cu rate de răspuns mai mari la blocarea PD-1. Totuși, MMRd și MSI sunt rare în STS, reprezentând numai 1% dintre tumori. Excepții importante sunt RMS pleomorf și RMS embrionar, care prezintă frecvențe mari ale MMRd.

Un aspect important este că STS cu MMRd au TMB mai mică decât majoritatea tumorilor MMRd care nu sunt sarcoame. Prin urmare, MMRd și MSI au o aplicabilitate limitată pentru imunoterapia în STS.

Expresia PD-1

Expresia PD-L1 de către celulele canceroase sau imune este considerată un potențial biomarker al TME pentru răspunsul la inhibitorii PD-1/PD-L1 și a fost aprobată ca biomarker de FDA și EMA. În STS a fost raportată o mare variabilitate a expresiei PD-L1 între histotipuri și tumori. Analiza corelativă din SARC028 a arătat o expresie PD-L1 mai mare atât în celulele tumorale, cât și în cele imune la cei care răspundeau la blocarea PD-1. Această relație nu a fost raportată în OS. În plus, tratamentele anterioare, de exemplu RT, pot influența nivelul expresiei PD-L1. Aceste rezultate sugerează că PD-L1 ar putea fi un biomarker valoros pentru imunoterapia în STS, dar sunt necesare studii suplimentare.

Răspunsul la inhibitorii punctelor de control imun și TME în STS

Compoziția celulară a tumorilor poate include nu numai celule maligne, ci și fibroblaste, celule endoteliale și aproape toate tipurile de celule imune. Aceste populații diferite interacționează intens și alcătuiesc ceea ce numim TME. În numeroase tipuri de cancer s-a demonstrat că alcătuirea TME este strâns legată de răspunsul sau rezistența la ICI.

Celulele B și TLS

Caracterizarea aprofundată a TME în sarcomul de țesuturi moi pe baza transcriptomicii a permis elaborarea unei clasificări imune cu cinci clase imune ale sarcomului (SIC). Clasele A, C și E aveau profiluri distincte: deșert imun, vascularizare ridicată și, respectiv, activitate imună ridicată. Clasa SIC E, cu activitate imună ridicată, s-a asociat cu supraviețuire mai lungă, iar celulele B au fost identificate ca principal determinant al supraviețuirii. O caracteristică a tumorilor SIC E este prezența TLS. Acestea sunt agregate de limfocite asemănătoare ganglionilor limfatici, situate în tumoră sau în imediata apropiere; TLS mature prezintă un centru germinativ funcțional. Structurile pot îndeplini numeroase funcții, precum inițierea și activarea răspunsului imun antitumoral. S-a arătat că îmbunătățesc supraviețuirea în diferite malignități și pot fi considerate parte a unui ciclu imun local împotriva cancerului.

Tumorile SIC E au avut o rată de răspuns la pembrolizumab mult mai mare decât celelalte SIC, în timp ce în SIC A, cu activitate imună redusă, nu au existat pacienți care să răspundă. TLS au fost raportate ca potențiali biomarkeri și în melanom și cancer renal, sugerând o aplicabilitate mai largă. Un studiu pan-cancer a concluzionat că TLS cu centre germinative mature prezic răspunsul la ICI independent de expresia PD-L1. Pentru confirmare, studiul PEMBROSARC a inclus o altă cohortă selectată pe baza prezenței TLS în tumori și tratată cu pembrolizumab și ciclofosfamidă în doze mici. A fost raportată ORR de 30% în cohorta TLS+, semnificativ mai mare decât ORR de 2,4% din întreaga cohortă. În tumorile TLS+, răspunsul s-a asociat cu o densitate mai mică a celulelor T reglatoare și cu infiltrare mai mare a celulelor B complet diferențiate, specializate în producerea anticorpilor. Aceasta amintește de rezultate similare în carcinomul renal cu celule clare și cancerul pulmonar fără celule mici. În concordanță, un studiu recent cu durvalumab și pazopanib a arătat ameliorarea PFS în prezența mai multor celule B.

Celulele T CD8+

Prezența celulelor T CD8+ cu potențial citotoxic a fost asociată cu răspuns crescut la ICI în diferite cancere. Studiul corelativ SARC028 a raportat infiltrare mai mare cu celule T CD8+ în tumorile care răspundeau. Analizele suplimentare ale acestor date au arătat că relația dintre celulele T CD8+ și răspuns era mai puternică în tumorile cu încărcătură neoantigenică mare. Tendința nu a fost observată când celulele T CD8+ au fost combinate cu TMB, sugerând un rol predictiv mai mare al încărcăturii neoantigenice.

Un studiu care a asociat imunoterapia oncolitică T-VEC cu inhibitorul PD-1 pembrolizumab a raportat că prezența celulelor T CD8+ la periferia tumorii înainte de tratament era legată de răspuns. Într-un studiu cu agonistul căii IL-2 bempegaldesleukin și anti–PD-1 nivolumab a fost observată o corelație între răspuns, infiltratele de celule T CD8+ și expresia PD-1, în timp ce expresia căii Hedgehog s-a asociat cu rezistența la tratament. Tumorile imunologic calde, îmbogățite în celule T, B și NK, au fost mai frecvente la cei care răspundeau la diferite combinații ICI. Interesant, această clasă de tumori s-a asociat și cu expresia elementelor transpozabile și a regulatorilor epigenetici.

Alți markeri ai TME

Macrofagele TAM reprezintă un domeniu în extindere, iar numeroase strategii terapeutice sunt concepute pentru a le ținti. Totuși, relația lor cu imunoterapia în STS a fost puțin studiată. Analiza corelativă SARC028 a raportat o prezență crescută a macrofagelor în tumorile care răspundeau la pembrolizumab. Sunt necesare studii mai mari pentru evaluarea potențialului macrofagelor asociate tumorii ca biomarkeri pentru imunoterapie.

Un studiu recent sugerează o corelație între evenimentele adverse de natură imună și supraviețuire la pacienții cu sarcom tratați cu ICIs. Tumorile pacienților care au prezentat asemenea evenimente aveau infiltrare mai mare cu celule dendritice, celule T CD8+ și celule T reglatoare. Au fost evidențiați și alți indici inflamatori, de exemplu raportul limfocite-monocite scăzut, ca indicatori de prognostic sau ai răspunsului la tratament.

Concluzii și direcții viitoare

Sarcoamele osoase (BS) și sarcoamele de țesuturi moi (STS) rămân diagnostice devastatoare, cu prognostic nefavorabil în stadiile avansate. Deși opțiunile se extind, obținerea răspunsurilor durabile prin blocarea punctelor de control este încă dificilă. Cercetările recente au arătat că unele STS sunt într-adevăr imunogene și că imunoterapia poate avea un rol în tratamentul lor. Deși răspunsul global la ICIs în STS nu este mare, există activitate specifică histologiei. Caracterizarea imună aprofundată a acestor tumori sensibile la ICI va ajuta la orientarea strategiilor terapeutice. Diferențele de răspuns subliniază nevoia unor abordări specifice histologiei, care ar trebui incluse în proiectarea studiilor clinice și în studiile corelative pentru identificarea biomarkerilor predictivi.

Rezultatele în BS au fost mai dezamăgitoare, blocarea punctelor de control fiind în esență ineficientă; trebuie investigate opțiuni imunoterapeutice alternative.

Având în vedere TME al sarcoamelor, este probabil ca majoritatea subtipurilor histologice să necesite o abordare multimodală pentru inducerea unei imunități antitumorale eficiente. În acest sens, asocierile cu RT sau alte terapii sistemice au îmbunătățit ORR.

În mod similar, tratamentele ACT, precum terapia bazată pe TCR care țintește CTA, au arătat rate de răspuns impresionante la pacienții cu SS și MRCLPS avansat, însă majoritatea celor care răspund prezintă în cele din urmă recidivă. Înțelegerea mecanismelor rezistenței primare și dobândite va fi importantă pentru îmbunătățirea strategiei terapeutice. Ar fi de asemenea avantajoasă extinderea accesului la terapiile TCR prin tehnologii care elimină restricția HLA și prin identificarea unei game mai largi de TAA.

Având în vedere răspunsurile excelente obținute cu abordările TCR modificate în STS, rezultatele dezamăgitoare ale vaccinurilor cu celule dendritice care țintesc același antigen justifică investigarea suplimentară a rolului terapiei TCR îndreptate împotriva neoantigenelor derivate din fuziuni.

Cum pot fi utilizate aceste informații în practica clinică?

În prezent, atezolizumab pentru ASPS rămâne singura aprobare FDA pentru blocarea punctelor de control în sarcom. Pentru angiosarcom, UPS și DDLPS, accesul la pembrolizumab sau nivolumab prin lista din compendiul National Comprehensive Cancer Network (NCCN) din SUA rămâne o opțiune. Chiar și în aceste subtipuri, identificarea biomarkerilor de răspuns și rezistență este urgentă, subliniind nevoia evaluării eficacității acestor agenți în studii clinice. Mai multe studii internaționale ar îmbunătăți și accesul global la aceste medicamente. Deoarece eficacitatea blocării punctelor de control în monoterapie este limitată la câteva histologii, strategiile combinate vor deveni prioritare, cu luarea în considerare a raportului risc-beneficiu. Adăugarea ipilimumab nu justifică creșterea toxicității observată în cohortele de extindere Alliance pentru UPS/DDLPS.

Studiile clinice trebuie să continue în cohorte specifice histologiei, iar recoltarea de țesut este extrem de importantă. Deși TLS este cel mai promițător biomarker de până acum, selecția pe baza sa a oferit o rată de răspuns la blocarea punctelor de control de 30%. În cele din urmă, va fi necesar un panel de biomarkeri pentru orientarea practicienilor.

În sarcom pot fi luate în considerare noi puncte de control, precum cel care țintește gena de activare limfocitară 3 (LAG-3). Este importantă și identificarea medicamentelor care pot modula prezența celulelor T reglatoare și a celulelor supresoare de origine mieloidă. În prezent există puțini compuși capabili să țintească eficient aceste căi. Proteine noi de fuziune bispecifice care țintesc căi imuno-oncologice și determină reducerea CD80, creșterea IL2 și activarea celulelor NK se află în studii clinice active.

În contextul terapiei celulare adoptive, TCR care țintește MAGEA-4, afami-cel, este evaluat de FDA. Ar putea deveni a doua terapie ACT aprobată pentru tumori solide, evidențiind progresul, dar și nevoia extinderii aplicabilității la alte subtipuri HLA. În plus, identificarea mecanismelor de rezistență, precum pierderea expresiei antigenului sau reducerea mecanismelor de prezentare antigenică, va contribui la dezvoltarea domeniului. După aprobarea lifileucel în melanomul refractar la ICI, aceasta reprezintă o direcție care merită luată în considerare și în sarcom.

Deși au fost înregistrate unele progrese, numeroase întrebări rămân fără răspuns. Colaborările între mai multe instituții, atât pentru studii clinice, cât și pentru studii corelative, sunt esențiale pentru progresele de care domeniul are nevoie urgent.