იმუნოთერაპია სარკომაში — არსებული მონაცემები და იმედისმომცემი სტრატეგიები

რბილი ქსოვილების სარკომები იშვიათი კიბოა, რომელიც კუნთებს, ცხიმოვან და სხვა შემაერთებელ ქსოვილებს აზიანებს. დაავადების იშვიათობის გამო კლინიკური კვლევებისთვის საკმარისი რაოდენობის პაციენტების პოვნა შეიძლება რთული იყოს, რამაც ბოლო 30 წელიწადში მკურნალობის სფეროში მნიშვნელოვანი პროგრესის არარსებობა განაპირობა.

რბილი ქსოვილების სარკომების სტანდარტული მკურნალობა სიმსივნის ტიპის, სტადიის, მდებარეობისა და პაციენტის ჯანმრთელობის საერთო მდგომარეობის მიხედვით განსხვავდება. ის, ჩვეულებრივ, ქირურგიის, რადიოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციებს მოიცავს. სიმსივნის სრულად მოსაცილებლად ქირურგია ხშირად პირველი არჩევანია. რადიოთერაპია ოპერაციამდე ან მის შემდეგ გამოიყენება სიმსივნური უჯრედების შესამცირებლად ან დარჩენილი უჯრედების გასანადგურებლად. ქიმიოთერაპია კი სისტემურად ტარდება და მიკროსკოპულ დონეზე დარჩენილ სიმსივნურ უჯრედებს მიზანში იღებს. თუმცა მაღალი რისკის სარკომის მქონე პაციენტების დაახლოებით 50%-ში მკურნალობის შემდეგ კიბოს განმეორება ან მეტასტაზირება გვხვდება. ამასთან, ბოლო წლებში სარკომის მკურნალობაში მნიშვნელოვან როლს თამაშობს ისეთი ინოვაციური მეთოდებიც, როგორიცაა იმუნოთერაპია და მიზნობრივი მკურნალობა.

სარკომის სფეროში ბოლო წლების მნიშვნელოვანი სიახლეებია:

• ტაზემოსტატმა შორსწასული ეპითელიოიდური სარკომის სამკურნალოდ FDA-ს დამტკიცება 2020 წლის იანვარში მიიღო
• ატეზოლიზუმაბის იმუნოთერაპიამ ალვეოლური რბილი ქსოვილის სარკომისთვის FDA-ს დამტკიცება 2022 წლის დეკემბერში მიიღო
• გარდამტეხი ეტაპი სინოვიურ სარკომაში — პირველი T-უჯრედული თერაპია FDA-ს დამტკიცების გზაზე

ქვემოთ მოცემული სტატია აჯამებს ASCO 2024-ზე წარდგენილ, ბოლო წლების საყურადღებო კვლევებს სარკომის იმუნოთერაპიაში და წარმოადგენს 23 მაისს 2024 წელს ASCO Educational Book-ში გამოქვეყნებული სტატიის „Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies“ თარგმანს.

იმუნოთერაპიები სარკომაში

ტრადიციულად სარკომები მიიჩნევა დაბალი სიმსივნის მუტაციური ტვირთის (TMB) და შემცირებული T-უჯრედული ინფილტრაციის მქონე, აგრეთვე H1F1α-ის, მაკროფაგებისა და ნეიტროფილების მაღალი დონეების შემცველი იმუნოსუპრესიული სიმსივნური მიკროგარემოთი (TME) გამორჩეულ იმუნოლოგიურად ჩუმ სიმსივნეებად.

თუმცა კვლევებმა აჩვენა, რომ სარკომების ქვეჯგუფს ახასიათებს მაღალი TMB, PDL-1 ექსპრესია, CD8+ T უჯრედები ან მესამეული ლიმფოიდური სტრუქტურების (tertiary lymphoid structures: TLS) არსებობა — იმუნოლოგიურად „ცხელი“ მახასიათებლები — და იმუნოთერაპიისადმი მგრძნობიარობა.

ამ სტატიაში მიმოვიხილავთ ძვლის სარკომებსა (bone sarcomas: BS) და რბილი ქსოვილების სარკომებში (soft tissue sarcomas: STS) იმუნოთერაპიის გამოყენების არსებულ მტკიცებულებებს: იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებს (ICI), ინჟინერიით შექმნილ T-უჯრედულ თერაპიებს, ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის (CAR) T-უჯრედულ თერაპიებს, სიმსივნეში ინფილტრირებულ ლიმფოციტებს (TIL-ები) და კიბოს ვაქცინებს, მათ შორის ადაპტიურ უჯრედულ თერაპიებსა და პასუხის ბიომარკერებს.

რაც უნდა გვახსოვდეს

• სარკომა კიბოების რთული ჯგუფია მრავალი ქვეტიპით, რომელთაგან თითოეულს უნიკალური ბიოლოგია/იმუნური მიკროგარემო აქვს; ამიტომ იმუნოონკოლოგიური წამლების შემუშავებისას ჰისტოლოგიისთვის სპეციფიკური მიდგომაა საჭირო.
• საკონტროლო წერტილების ბლოკადის მონოთერაპიამ სარკომის ქვეტიპების უმეტესობაში შეზღუდული ეფექტიანობა აჩვენა, რაც ალტერნატიული მიდგომებისა და პრედიქციული ბიომარკერების საჭიროებას უსვამს ხაზს.
• ვითარდება კომბინაციური სტრატეგიები (ქიმიოთერაპია, რადიოთერაპია, ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორები) და ახალი პრეპარატები, თუმცა პრაქტიკის შესაცვლელად საკმარისი მტკიცებულება არც ერთისთვის არ არსებობს.
• ადაპტიური უჯრედული თერაპია კიბოს სპეციფიკური ანტიგენების მიზანში ამომღები T-უჯრედული რეცეპტორებით (MAGEA4) ყველაზე ეფექტიანია სინოვიური სარკომისთვის. საჭიროა ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის შეზღუდვის გადალახვით გამოყენების გაფართოება, ახალი სამიზნეებისა და მიდგომების (მაგალითად, ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორების) განსაზღვრა და მდგრადობის გაზრდა.
• მესამეული ლიმფოიდური სტრუქტურები იმედისმომცემ პრედიქციულ ბიომარკერებად გამოჩნდა, სულ მცირე საკონტროლო წერტილების ბლოკადის მონოთერაპიისთვის. თუმცა სარკომებში მათი გავრცელება დაბალია და საჭიროა ახალი სამკურნალო საშუალებები და უფრო ფართოდ გამოსაყენებელი პრედიქციული ბიომარკერები.

იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები

იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები (ICIs), T უჯრედების დამთრგუნველი სიგნალების რეგულირებით იმუნურ სისტემას კიბოს უჯრედებთან უფრო ეფექტიან ბრძოლაში ეხმარება. ეს წამლები T უჯრედებზე მიმართულ ინჰიბიტორულ სიგნალებს იღებს მიზანში, როგორიცაა CTLA-4 და PD-1/PD-L1. ICIs ეფექტიანი აღმოჩნდა როგორც ცალკე (მონოთერაპია), ისე სხვა მკურნალობებთან ერთად (კომბინირებული თერაპია). ამგვარად, აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა მათი გამოყენება 50-ზე მეტი სოლიდური სიმსივნისთვის, შეუსაბამობების რეპარაციის (MMR) დეფიციტური და მაღალი სიმსივნური მუტაციური ტვირთის (TMB) მქონე სიმსივნეებისთვის.

რამდენიმე კლინიკურმა კვლევამ ICIs-ის გარკვეული წარმატება აჩვენა რბილი ქსოვილების სარკომებში (STS). ფაზა II SARC028 პირველი კლინიკური კვლევა იყო, რომელმაც პემბროლიზუმაბის (PD-1 ინჰიბიტორი) ეფექტიანობა აჩვენა STS-ის (არადიფერენცირებული პლეომორფული სარკომა [UPS], დედიფერენცირებული ლიპოსარკომა [DDLPS], ლეიომიოსარკომა [LMS], სინოვიური სარკომა [SS]) ან ძვლის სარკომების (BS) (Ewing-ის სარკომა [ES], ოსტეოსარკომა [OS], ქონდროსარკომა [CS]) მქონე პაციენტებში. STS-ში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) 18% იყო; საუკეთესო პასუხები UPS-ში (10 პაციენტიდან 4) და DDLPS-ში (10 პაციენტიდან 2) დაფიქსირდა. BS-ში ORR იმედგამაცრუებლად დაბალი, 5% იყო. SARC028-ის გაფართოებული კოჰორტის ანალიზმა UPS-ში 23% ORR-ით პემბროლიზუმაბის კლინიკური აქტივობა დაადასტურა, თუმცა DDLPS-ში 10% ORR-ით უფრო დაბალი პასუხი დაფიქსირდა.

ფაზა II AcSE კვლევამ აჩვენა პემბროლიზუმაბზე პასუხების არაერთგვაროვნება სარკომის იშვიათ ქვეტიპებში: ალვეოლური რბილი ქსოვილის სარკომაში (ASPS) და SMARCA4-დეფიციტურ სარკომაში ან ავთვისებიან რაბდოიდურ სიმსივნეში ნაწილობრივი პასუხი (PR), შესაბამისად, 50% და 25% იყო. ASPS-ისა და ეპითელიოიდური სარკომის მქონე პაციენტებში ორი სრული პასუხი (CR) დაფიქსირდა.

თუმცა BS-ებში ICIs-ით ცუდი შედეგები მიიღეს. SARC28-ში ES, OS და CS ქვეტიპებში ORR 5% იყო. PROMO კვლევამ ოსტეოსარკომის (OS) მქონე 12 პაციენტში პემბროლიზუმაბის იმედგამაცრუებელი შედეგები გაიმეორა და კვლევა ნაადრევად შეწყდა. ასევე, პემბროლიზუმაბის პედიატრიულ ფაზა I/II კვლევაში, რომელიც მელანომას, PD-L1-დადებით სოლიდურ სიმსივნეებს (ძირითადად ES და OS) და ლიმფომას მოიცავდა, სარკომის მქონე 33 პაციენტიდან 3-ში PR დაფიქსირდა.

სხვა ICI მონოთერაპიების, მაგალითად PD-1 ინჰიბიტორ ნივოლუმაბისა თუ CTLA-4 ინჰიბიტორ იპილიმუმაბის კვლევა ნაკლებად შედეგიანი იყო. Alliance კვლევაში ნივოლუმაბის მონოთერაპიის ჯგუფში პასუხის მხოლოდ 5% მაჩვენებელი დაფიქსირდა და ამ მიმართულებით კვლევა აღარ გაგრძელებულა.

ICIs-ით ნამკურნალები სარკომის მქონე პაციენტების დაკვირვებითმა კვლევამ ASPS პაციენტებში უფრო ხშირი პასუხები გამოავლინა, რასაც ამ ჰისტოლოგიურ ქვეტიპში PD-1/PD-L1 ინჰიბირების სარგებლის შემსწავლელი პროსპექტული კვლევები მოჰყვა. ატეზოლიზუმაბმა ASPS-ში შესანიშნავი შედეგები აჩვენა, პაციენტთა მესამედში მდგრადი პასუხები მიიღო და ამ იშვიათ ქვეტიპში FDA-ს დამტკიცება მოიპოვა. თუმცა ეს წარმატება სარკომის საერთო პოპულაციაში ატეზოლიზუმაბის ფაზა I/II iMATRIX კვლევაში არ გამეორებულა. BS + STS-ის მქონე 40 პედიატრიულ პაციენტს უმკურნალეს; მხოლოდ ექვსს ჰქონდა სტაბილური დაავადება და არც ერთი ობიექტური პასუხი არ დაფიქსირებულა.

კომბინირებული იმუნოთერაპია (კომბინაციური სტრატეგიები)

რადგან ICI მონოთერაპია სარკომის მქონე პაციენტების უმეტესობაში დიდწილად წარუმატებელი აღმოჩნდა, ფაზა II Alliance კვლევაში ორმაგი საკონტროლო წერტილების ბლოკადისა და სხვა კომბინაციების ეფექტიანობა შეაფასეს. ნივოლუმაბითა და იპილიმუმაბით ნამკურნალებ პაციენტებში ORR 16% იყო; პასუხები დაფიქსირდა LMS-ში, მიქსოფიბროსარკომაში (MFS), UPS-სა და ანგიოსარკომაში. გაფართოებულმა კოჰორტამ UPS და DDLPS პაციენტებში ორმაგი ბლოკადისთვის 14% ORR აჩვენა. ფაზა II DART კვლევამ ანგიოსარკომაში ნივოლუმაბის/იპილიმუმაბის ეფექტიანობა 25% ORR-ით დაადასტურა, ხოლო ფაზა II დურვალუმაბი + ტრემელიმუმაბის კვლევამ მსგავსი, ჰისტოლოგიისთვის სპეციფიკური აქტივობის მოდელები აჩვენა — როგორც სხვა კვლევებში, საუკეთესო პასუხებით ASPS-ში. სარკომებში ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის ეფექტიანობის შემსწავლელი ფაზა III RAR-Immune კვლევის შედეგებს ინტერესით ელიან (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04741438).

მეტასტაზური სარკომის მქონე პაციენტებში ბემპეგალდესლეიკინისა და ნივოლუმაბის ბოლო პილოტურმა კვლევამ ყველაზე მაღალი ORR ანგიოსარკომა + UPS-ში აჩვენა; CD8+ T-უჯრედული ინფილტრატები და PD-1 ექსპრესია გაუმჯობესებულ ORR-თან იყო დაკავშირებული.

მსგავსი შედეგი გამოჩნდა მეტასტაზური STS-ის მქონე 88 პაციენტის რეტროსპექტულ ანალიზშიც, რომლებიც პემბროლიზუმაბს, ნივოლუმაბს, იპილიმუმაბს ან მათ კომბინაციას იღებდნენ: იმუნოთერაპიაზე უფრო დიდი პასუხები UPS-სა და LMS-ში დაფიქსირდა.

კომბინაცია ადგილობრივ მკურნალობასთან

რადიოთერაპიით (RT) ადგილობრივმა მკურნალობამ შეიძლება წარმოქმნას სიმსივნესთან ასოცირებული ანტიგენები (TAAs), რომლებიც დაბალი TMB-ის მქონე სიმსივნეების იმუნოგენურობასა და T უჯრედებზე დამოკიდებული გზით ICIs-ისადმი მგრძნობელობას ზრდის. ნეოადიუვანტურ პირობებში ჩატარებულმა კვლევებმა RT-ისა და ICIs-ის კომბინაციის ძალიან იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა, განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი ეფექტიანობით UPS-ში.

კიდურის იზოლირებული ინფუზია (ILI) მაღალი დოზის ქიმიოთერაპიის ადგილობრივი გამოყენებაა კიდურების STS-ის სამკურნალოდ. რეციდიული MFS-ის მქონე ორი პაციენტის წარმატებულმა შემთხვევის აღწერამ, რომლებშიც პემბროლიზუმაბთან ერთად ILI-ს შემდეგ სიმსივნე შემცირდა, ამ კომბინაციის შემსწავლელ ფაზა II კვლევას მისცა დასაბამი (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04332874).

ინტრატუმორული ინექციით შეყვანილი ონკოლიზური ვირუსული იმუნოთერაპია, ტალიმოგენ ლაჰერპარეპვეკი (T-VEC), დამტკიცებულია მეტასტაზური მელანომისთვის. ფაზა II კვლევაში შორსწასული სარკომის მქონე პაციენტებში პემბროლიზუმაბთან კომბინაციით ORR 35%, ხოლო პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა 56,1 კვირა იყო. პასუხები მათშიც დაფიქსირდა, ვისაც ადრე საკონტროლო წერტილების ბლოკადა ჰქონდა მიღებული.

კომბინაცია სისტემურ მკურნალობებთან

მტკიცებულებები აჩვენებს, რომ ICIs-ისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია STS-ში ეფექტიანობას ზრდის. ორმა კლინიკურმა კვლევამ შეაფასა დოქსორუბიცინისა და პემბროლიზუმაბის სინერგიული ეფექტიანობა ანტრაციკლინური ქიმიოთერაპიის ფონზე, რომელიც სარკომის მრავალი ჰისტოტიპის მკურნალობის საფუძველია, და იმედისმომცემი შედეგები მიიღეს. Pollack-ის კვლევაში ORR 19% იყო, რაც პემბროლიზუმაბის ან დოქსორუბიცინის ცალკე გამოყენებისას მიღებულის მსგავსი იყო; თუმცა პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა (mPFS) და საერთო გადარჩენის მედიანა (mOS), შესაბამისად, 8,1 და 27 თვე იყო და ხელსაყრელ შედეგებს აჩვენებდა. Livingstone-ის კვლევამ მომატებული, 36,7% ORR აჩვენა, თუმცა mPFS-ისა და mOS-ის გაუმჯობესება ზომიერი დარჩა (5,7 თვე + 17 თვე). პასუხები დაფიქსირდა UPS-ის (4-დან 4) და LMS-ის (10-დან 4) მქონე პაციენტებში.

ფაზა II PEMBROSARC კვლევამ შეაფასა პემბროლიზუმაბისა და მეტრონომიული ციკლოფოსფამიდის კომბინაცია გასტროინტესტინურ სტრომულ სიმსივნეებში (GIST), LMS-ში, UPS-სა და სხვა სარკომებში. ბოლო განახლებამ აჩვენა, რომ ცხრა პაციენტში საუკეთესო პასუხი PR იყო (ხუთი DDLPS, სამი ეპითელიოიდური, ერთი LMS). კვლევაში მონაწილე ოსტეოსარკომის მქონე 15 პაციენტიდან PR მხოლოდ 6%-ში დაფიქსირდა (15-დან 1 პაციენტი). ამ კოჰორტაში PD-L1 ექსპრესიასა და პასუხს შორის კავშირი არ გამოვლენილა.

რეტროსპექტულმა ანალიზმა აჩვენა, რომ ტრაბექტედინი ნივოლუმაბთან ერთად STS-ში უსაფრთხო და ეფექტიანია, რაც ბოლო NiTraSarc კვლევამ დაადასტურა. შემდგომში ტრაბექტედინმა ICIs-თან კომბინაციაში კლინიკური აქტივობა აჩვენა — იპილიმუმაბი/ნივოლუმაბი (SAINT კვლევა) (დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი [DCR], 87,3%; ORR, 19,5%). სხვა კომბინაციებში ტრაბექტედინს აველუმაბთან (ORR, 13%) ან დურვალუმაბთან (ORR, 7%) სინერგიული ეფექტი არ ჰქონია. კომბინაციები უსაფრთხო იყო და ასატანი ტოქსიკურობის პროფილი აჩვენა; მკურნალობასთან დაკავშირებული 3-5. ხარისხის მოვლენების უმეტესობა ტრაბექტედინს მიეწერა, მათ შორის ფებრილური ნეიტროპენიის ორი ფატალური შემთხვევა.

შეფასდა ICI-ისა და ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორების (TKI) კომბინაციაც. ფაზა II ImmunoSarc კვლევაში შორსწასული სარკომის მქონე პაციენტები სუნიტინიბსა და ნივოლუმაბს იღებდნენ, ასატანი ტოქსიკურობითა და 22% ORR-ით; პაციენტებში 18-თვიანი საერთო გადარჩენა 100% იყო (PR-ის მქონე ASPS [n = 2], ანგიოსარკომა [n = 1], ექსტრასკელეტური მიქსოიდური CS [n = 1], SS [n = 1]). ანგიოსარკომის მქონე ერთ პაციენტში CR დაფიქსირდა.

STS-ებში პემბროლიზუმაბმა აქსიტინიბთან ერთად ASPS პაციენტების 73%-ში კლინიკური სარგებელი აჩვენა; PR მაჩვენებელი 54,5%, ხოლო SD 18% იყო, რასაც ამ ჰისტოტიპის გაფართოებული კოჰორტა მოჰყვა. ASPS-ის არმქონე პაციენტებში ORR მხოლოდ 9,5% იყო, კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელი კი — 42,9%. პემბროლიზუმაბისა და ლენვატინიბის პილოტურმა კვლევამაც იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა PR-ით OS-ში, ავთვისებიან პერიფერიული ნერვის გარსის სიმსივნეში, ანგიოსარკომასა და SS-ში.

შორსწასული ანგიოსარკომის მქონე პაციენტებში ფაზა II ნივოლუმაბისა და კაბოზანტინიბის კვლევამ (Alliance A091902) მნიშვნელოვანი პასუხები აჩვენა: ORR 59% იყო, მათ შორის ორი CR; mOS მიღწეული არ იყო. ჰისტოტიპისთვის სპეციფიკური ეს პასუხები ხაზგასმული იყო GIST-ის (დაზატინიბი + იპილიმუმაბი) და BS-ის კვლევებში, სადაც TKI-ისა და ICI-ის კომბინაციას მნიშვნელოვანი სარგებელი არ მოუტანია. ამ კვლევებში მკურნალობის იმუნომოდულაციური მოქმედება არ გამოვლენილა.

საინტერესოა, რომ STS-ის მეტაანალიზმა აჩვენა: ASPS-ში TKI-ისა და anti–CTLA-4-ის კომბინაციას უფრო მაღალი პასუხები ჰქონდა, ხოლო საუკეთესო პასუხები UPS-ში ქიმიოთერაპიის, anti–PD-1-ისა და anti–CTLA-4-ის კომბინაციით მიიღეს. საერთო ჯამში, 3-5. ხარისხის ტოქსიკურობა 7%-დან 76%-მდე მერყეობდა. ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციებმა მნიშვნელოვანი ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა გამოიწვია (აბსოლუტური რისკი [AR], 0,74 [95% CI, 0,60-დან 0,85-მდე]), TKI კომბინაციები კი უფრო მართვადი იყო (AR, 0,18 [95% CI, 0,11-დან 0,27-მდე]).

ადაპტიური უჯრედული თერაპია

ინჟინერიით შექმნილი T-უჯრედული რეცეპტორის თერაპია

T-უჯრედულ რეცეპტორზე (TCR) დაფუძნებული ადაპტიური უჯრედული თერაპია (ACT) TAA-ების მიზანში ამოღების ერთ-ერთი მეთოდია. სარკომები, განსაკუთრებით SS და მიქსოიდური/მრგვალუჯრედოვანი ლიპოსარკომა (MRCLS), ნორმაზე მაღალ დონეზე ექსპრესირებს TAA-ებს, რომლებსაც კიბო-სათესლის ანტიგენები (CTA) ეწოდება. სარკომებში ექსპრესირებულ CTA-ებს შორისაა NY-ESO-1, MAGE, GAGE და ფეტალური აცეტილქოლინის რეცეპტორები.

2011 წელს სარკომის ინჟინერიით შექმნილი TCR თერაპიის პირველ კლინიკურ კვლევაში შეფასდა მაღალი დოზის ინტერლეიკინ-2-თან (IL-2) ერთად აუტოლოგიური NY-ESO-1-სპეციფიკური TCR-ების ეფექტიანობა HLA-A*021-ის მქონე რეფრაქტერული SS პაციენტებში. პირველ ანალიზში ექვსი პაციენტიდან ოთხში RECIST PR დაფიქსირდა.

კვლევის ხანგრძლივმა დაკვირვებამ აჩვენა, რომ anti-NY-ESO-1 T უჯრედების მიმღები 18 SS პაციენტიდან 11-მა (61%) უპასუხა მკურნალობას, ხოლო ერთმა სრულ პასუხს (CR) მიაღწია.

შემდეგ NY-ESO-1-ზე მიმართული SPEAR TCR-ის ფაზა I კვლევაში შორსწასული SS-ის მქონე HLA-A*021 პაციენტებს ფლუდარაბინისა და ციკლოფოსფამიდის ლიმფოდეპლეციური სქემის შემდეგ უმკურნალეს. დაფიქსირდა 50% ORR (12 პაციენტიდან 6) და ერთი CR. კორელაციურმა ანალიზებმა აჩვენა პოლიფუნქციური SPEAR T უჯრედების (Ny-ESO-1c259T) გაფართოება და შენარჩუნება, რომლებიც ინფუზიის შემდეგ სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში in vivo თვითგანახლებას ახერხებდა.

დოზაშემცირებული ლიმფოდეპლეციური სქემებით ნამკურნალებ პაციენტებში ORR უფრო დაბალი იყო. ასევე, როგორც ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებებში, ფლუდარაბინი აუცილებელი ჩანს. NY-ESO-1-სპეციფიკური TCR თერაპია MRCLS-შიც შეისწავლეს: ორი კოჰორტა, ერთი დაბალდოზიანი და მეორე სტანდარტული დოზის ქიმიოთერაპიით, შესაბამისად, 20% და 40% ORR-ს აჩვენებდა.

MAGE-A4-ზე მიმართული ADP-A2M4 SPEAR TCR-ებიც მსგავს იმედს იძლეოდა. შორსწასულ სოლიდურ სიმსივნეებში პირველ ფაზა I კვლევაში 25% ORR დაფიქსირდა, ხოლო SS პაციენტებში PR 44% იყო. შემდეგ შორსწასული SS-ის ან MRCLS-ის მქონე პაციენტებში Spearhead კვლევამ 39% ORR აჩვენა.

ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის T-უჯრედული თერაპია

CAR T უჯრედები სხვადასხვა ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებაში ეფექტიან მკურნალობად ჩამოყალიბდა, რასაც FDA-ს დამტკიცებები მოჰყვა. სოლიდურ სიმსივნეებში პროგრესი რთული აღმოჩნდა, თუმცა სარკომის პაციენტებში გარკვეული ნიშნები გამოვლინდა. სარკომებში ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ის (HER2) დაბალი ექსპრესიის გამოყენებით ჩატარებულ ფაზა I/II კვლევაში, ძირითადად ოსტეოსარკომის (OS) პაციენტებში HER2-სპეციფიკური CAR T უჯრედებით, საერთო გადარჩენის (OS) მედიანა 10,3 თვე იყო. HER2-CAR T უჯრედები რეზექციისას შემოწმებულ ზოგიერთ სიმსივნურ ნიმუშში აღმოჩნდა და ერთ პაციენტში 90% ნეკროზი დაფიქსირდა. ამ მკურნალობის შემდგომმა შეფასებამ სარკომის მქონე 10 პაციენტში აჩვენა 60% ერთწლიანი საერთო გადარჩენა და კიდევ ერთი CR, OS-ში ერთ CR-თან ერთად. სარკომის სხვა მიმდინარე CAR T კვლევების სამიზნეებს შორისაა GD2 (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორები: NCT03373097, NCT05080790), რომელმაც დიფუზურ შუახაზოვან გლიომებსა და გლიობლასტომაში იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა; EGFR+/– CD19 STRIvE-01 კვლევაში კი ადრეულ დოზის დონეებზე 11 პაციენტიდან 3-ში შერეული პასუხები დაფიქსირდა.

სიმსივნეში ინფილტრირებული ლიმფოციტების თერაპიები

TIL თერაპია უკვე FDA-ს მიერ დამტკიცებულია მელანომისთვის. დადებითი პრეკლინიკური კვლევების შემდეგ მიმდინარეობს ფაზა I კვლევა, რომელიც STS-ის მქონე მოზარდებსა და ახალგაზრდა ზრდასრულებში TIL თერაპიის გამოყენების შესაძლებლობას აფასებს (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04052334).

CTA-ების მიზანში ამოღება კიბოს ვაქცინებით

კიბოს ვაქცინების მიზანია ადაპტიური სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის გამოწვევა როგორც უჯრედული, ისე ჰუმორული იმუნიტეტის სტიმულირებით. Ewing-ის სარკომის (ES) მქონე ერთ პაციენტს ინტრატუმორული (ბოქვენში) Pexa-Vec-ით უმკურნალეს და მკურნალობის შემდეგ 22 დღე სტაბილური დაავადება ჰქონდა, თუმცა სხვა ადგილებში დაავადება პროგრესირებდა.

ერთ პაციენტში NY-ESO-1-ის ექსპრესიის მქონე ლენტივირუსმა LV305-მა T-უჯრედული და ანტისხეულოვანი პასუხები გამოიწვია, თუმცა სარკომის მქონე პაციენტებში ORR 4,2% იყო. იპილიმუმაბთან კომბინაციაში NY-ESO-1 დენდრიტული უჯრედების ვაქცინამ, რომელიც აუტოლოგიურ NY-ESO-1-ზე მიმართულ T უჯრედებთან ერთად შეჰყავდათ, აჩვენა 90-დღიანი ORR 20% (10 პაციენტიდან 2, მათგან ერთი CR). იპილიმუმაბის დამატებას მკაფიო კლინიკური სარგებელი არ ჰქონია.

ჰეტეროლოგიური ვაქცინა CMB305 პასუხის მაჩვენებლების გაზრდას TLR-4 აგონისტის დამატებით ცდილობდა. ფაზა 1b მტკიცებულებები მიუთითებდა, რომ ეს ვაქცინა SS-ისა და MRCLS-ისთვის კარგი საშუალება იყო და 61,9% DCR აჩვენებდა. თუმცა ფაზა II CMB305 კვლევაში ატეზოლიზუმაბთან ერთად პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენის შედეგები სტანდარტული ქიმიოთერაპიისთვის გამოქვეყნებული მონაცემების მსგავსი აღმოჩნდა.

STS-ში NY-ESO-1 ვაქცინების გამოცდილება იმედგამაცრუებელი იყო და საუკეთესო ORR-ებიც სტანდარტული ქიმიოთერაპიისას მიღებულის ეკვივალენტური იყო. ერთ პაციენტში მდგრადი პასუხი დაფიქსირდა, თუმცა ის ACT-საც იღებდა, რის გამოც გაჩნდა კითხვა, ეს შესანიშნავი პასუხი ACT-ის ნაცვლად ვაქცინაციამ გამოიწვია თუ არა.

STS-ის მნიშვნელოვანი ქვეჯგუფი პათოგნომონური შერწყმის მოვლენებით იმართება. ეს მოვლენები ქმნის ქიმერულ ცილებს (TAA-ებს), რომლებიც იმუნურ პასუხს იწვევს და ხშირად ონკოგენურ მამოძრავებლებად მოქმედებს. სხვა სიმსივნეებში ამ შერწყმებიდან წარმოშობილი ნეოანტიგენების დამიზნება წარმატებული აღმოჩნდა. STS-ში შერწყმიდან წარმოშობილი TAA-ების მიზანში ამოღებას პეპტიდებით დატვირთული დენდრიტული უჯრედების ვაქცინით დღემდე კლინიკურად მნიშვნელოვანი პასუხები არ უჩვენებია.

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორ-α ოჯახის გზის მიზანში ამოღება

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის (TNF)-α ლიგანდური გზების სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზზე შერჩევითი ზემოქმედების საშუალებად გამოვლენამ ინტერესს მისცა ბიძგი ამ ოჯახის წევრების რეცეპტორებზე მიმართული ნაერთების შემუშავებისადმი. თუმცა მცდელობებს დიდწილად ხელს უშლიდა ადრეული ჰეპატოტოქსიკურობა და პოტენციალის ნაკლებობა. მიუხედავად ამისა, TNF-თან დაკავშირებული აპოპტოზის გამომწვევი ლიგანდის (TRAIL) ფუნქციური მიმბაძველის მესამე თაობის შექმნამ, რომელიც სიკვდილის რეცეპტორ 5-ს (DR5) უკავშირდება და მის დაჯგუფებას იწვევს, ფაზა I კვლევის KS კოჰორტაში საინტერესო ადრეული მონაცემები წარმოშვა. INBRX-109-ის გამოყენებამ 87% DCR აჩვენა, მდგრადობა კი 180 დღეს აჭარბებდა. კვლევაში PFS 7,6 თვე, ხოლო 6-თვიანი PFS 58% იყო. ამ ფაზა I მონაცემებმა კონვენციურ KS-ში მიმდინარე სარეგისტრაციო კვლევას მისცა დასაბამი (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT03715933).

ამასთან, ცალკე მიმდინარე კვლევა (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT03715933) პრეპარატს სარკომის კიდევ ორ ქვეტიპში — ES-სა და SDH-დეფიციტურ GIST-ში — აფასებს. ES-ის წინა კვლევებმა პირველადი ქსოვილის ნიმუშების ზედაპირზე DR5 გამოავლინა, GIST-ში კი DR5 უჯრედულ ხაზებში აღმოჩნდა. კვლევაში რეზისტენტული ES-ის დროს INBRX-109 თემოზოლომიდსა და ირინოტეკანთან კომბინირდება, ხოლო SDH-დეფიციტური GIST-ის მქონე პაციენტებს ცალკე ეძლევათ.

სიმსივნის მიკროგარემოს შეცვლა

სიმსივნის მიკროგარემო (TME) იმუნურ ამოცნობასა და გააქტიურებას სხვადასხვა მექანიზმით უშლის ხელს. ამ იმუნოსუპრესიულ გარემოზე მიმართული ახალი კვლევები მიზანში იღებს იმუნური სისტემის დამთრგუნველ სხვადასხვა სასიგნალო მოლეკულას. მიელოიდური წარმოშობის სუპრესორული უჯრედებიდან (MDSC) დიფერენცირებული სიმსივნესთან ასოცირებული მაკროფაგები (TAM) ანგიოგენური ფაქტორების გამოყოფით კიბოს უჯრედების ზრდას უწყობს ხელს და ჟანგბადისა თუ საკვები ნივთიერებების მიწოდებას აუმჯობესებს, ამავდროულად კი იმუნოსუპრესიულ ციტოკინებს გამოყოფს. კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორ 1-ის რეცეპტორის (CSF1R) ჩართვა TME-ში წინამორბედ მიელოიდურ უჯრედებს იმუნოსუპრესიულ M2 მაკროფაგებად გარდაქმნის. CSF1R სიგნალის ბლოკირების სტრატეგიებს შორისაა რეცეპტორული სიგნალის მცირე მოლეკულური უჯრედშიდა ინჰიბიტორები და CSF1 ლიგანდის ან თავად რეცეპტორის საწინააღმდეგო უჯრედგარე მაინჰიბირებელი ანტისხეულები. ფაზა I კლინიკურ კვლევაში მეტასტაზური სარკომის მქონე პაციენტებში აველუმაბთან ერთად მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორი DCC-3014 შეისწავლეს: სისხლში მოცირკულირე MDSC-ები შემცირდა და 13 პაციენტიდან სამს სტაბილური დაავადება ჰქონდა (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04242238).

TME-ში სიმსივნის ზრდის მხარდამჭერი მეორე ახალი სამიზნე CD73-ია. სარკომები უჯრედის ზედაპირზე CD73-ს მაღალ დონეზე ექსპრესირებს; ეს ფართოდ გავრცელებული ნუკლეოტიდაზა ადენოზინმონოფოსფატს უჯრედგარე ადენოზინად გარდაქმნის. ადენოზინის სიგნალმა სიმსივნურ უჯრედებში მეტასტაზური პოტენციალი შეიძლება გაზარდოს, ხოლო იმუნური უჯრედების რეცეპტორებთან შეკავშირება T უჯრედების, ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედებისა და მაკროფაგების ფუნქციებს თრგუნავს. კლინიკური კვლევები ადენოზინზე ზემოქმედებით ცდილობს TME-ის ინჰიბიტორული გარემოს გადალახვას. ფაზა II კვლევა სარკომის სხვადასხვა ქვეტიპში დურვალუმაბთან ერთად CD73-ის მიზნობრივ ინჰიბიტორ ოლეკლუმაბს აფასებს. მეორე კვლევა კი DDLPS-ში PD-1 ინჰიბიტორ ზიმბერელიმაბთან ერთად პერორალურ ადენოზინის ანტაგონისტ ეტრუმადენანტს აფასებს (ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT05886634).

TME-ში იმუნოსუპრესიის ხელშემწყობი კიდევ ერთი ფართოდ ექსპრესირებული ტრანსმემბრანული ცილა CD47-ია. ის სხვადასხვა ცილას უკავშირდება, მათ შორის სასიგნალო მარეგულირებელი ცილების ოჯახის წევრებს, ინტეგრინებსა და თრომბოსპონდინს. მაკროფაგებზე არსებული შემაკავშირებელი ლიგანდების მეშვეობით მისი ურთიერთქმედება უჯრედების ფაგოციტოზს უშლის ხელს. სიმსივნური უჯრედები CD47-ის ექსპრესიით TME-ში მაკროფაგების ეფექტიანობას ამცირებს. CD47 ექსპრესირდება OS-სა და სხვადასხვა STS-ში. პრეკლინიკურ მოდელებში CD47-ის ბლოკირებამ კიბოს უჯრედების ფაგოციტოზი გაზარდა და მეტასტაზური დაავადება შეამცირა. ფაზა I/II კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ შორსწასულ LMS-ში დოქსორუბიცინთან ერთად ხსნადი შერწყმული ცრუ რეცეპტორი ontorpacept კლინიკურად აქტიური იყო და 80% DCR მიაღწია.

იმუნოთერაპიაზე პასუხის ბიომარკერები რბილი ქსოვილების სარკომაში

ეფექტიანობა სარკომის სხვადასხვა ჰისტოტიპში

ICI კლინიკური კვლევები, რომლებიც STS-ის ყველა ჰისტოტიპს მოიცავდა, ჩვეულებრივ, იმედგამაცრუებელი იყო და პასუხის მაჩვენებლები მხოლოდ დაახლოებით 15%-ს შეადგენდა. ფაზა II კლინიკური კვლევების მეტაანალიზში PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებზე საერთო პასუხი 15,1% იყო. თუმცა ჰისტოლოგიებს შორის პასუხის მაჩვენებლები მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდა. განსაკუთრებით UPS-ში უფრო ძლიერი პასუხები აღიწერა, ვიდრე LPS-ში, LMS-სა თუ SS-ში. ICIs-ზე (PD-1/PD-L1 და/ან CTLA-4 ინჰიბირება) საუკეთესო პასუხის მქონე ჰისტოტიპი იშვიათი ASPS-ია: მას სხვა ჰისტოტიპებზე ბევრად მაღალი, 35%-ზე მეტი პასუხი აქვს. თუმცა ყველაზე გავრცელებულ ჰისტოტიპებში საერთო დაბალი პასუხის გამო საჭიროა ICIs-ზე პასუხის ჰისტოტიპებს შორის გამოსაყენებელი ან ჰისტოტიპისგან დამოუკიდებელი ბიომარკერები.

პანკიბოს ბიომარკერების მნიშვნელობა რბილი ქსოვილების სარკომისთვის

სიმსივნის მუტაციური ტვირთი

TMB სიმსივნის ეგზომში მუტაციების რაოდენობის საზომია. მრავალი სოლიდური სიმსივნის დროს მაღალი TMB-ის მქონე პაციენტებში PD-1 ბლოკადაზე უფრო ძლიერი პასუხები აღიწერა. ეს კვლევა და შემდგომი FDA-ს დამტკიცება მაღალი და დაბალი TMB-ის მქონე სიმსივნეების გასარჩევად მეგაბაზაზე (Mb) 10 მუტაციის ზღვარს იყენებს. თუმცა რბილი ქსოვილების სარკომის სიმსივნეების უმეტესობაში TMB ძალიან დაბალია და მედიანა Mb-ზე სამ მუტაციაზე ნაკლებია. მხოლოდ 2% კლასიფიცირდება მაღალ TMB-ად, რაც TMB-ს STS-ისთვის პრაქტიკულ ბიომარკერად არ აქცევს.

საინტერესოა, რომ ზოგიერთ ჰისტოლოგიაში მაღალი TMB-ის მქონე სიმსივნეები უფრო ხშირია, განსაკუთრებით ანგიოსარკომაში. ანგიოსარკომის პროექტში თავისა და თავის თმიანი ნაწილის ანგიოსარკომას სხვა ანგიოსარკომებზე მაღალი TMB ჰქონდა (20,7 მუტაცია/Mb). თავისა და თავის თმიანი ნაწილის ანგიოსარკომის მქონე ორმა პაციენტმა PD-1 ბლოკადით სარგებელი მიიღო, სხვა უბნების ანგიოსარკომის მქონე სამ პაციენტში კი კლინიკური სარგებელი არ დაფიქსირებულა. ეს რაოდენობა იმუნოთერაპიაზე პასუხსა და TMB-ს შორის კავშირზე დასკვნისთვის არასაკმარისია, თუმცა დამატებითი კვლევების საჭიროებაზე მიუთითებს.

შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტი და მიკროსატელიტური არასტაბილურობა

სიმსივნეებში შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტი (MMRd) უფრო მაღალ TMB-ს უკავშირდება და შეიძლება მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI) გამოიწვიოს. MMRd დაკავშირებულია PD-1 ბლოკადაზე უფრო მაღალ პასუხთან. თუმცა MMRd და MSI STS-ში იშვიათია და სიმსივნეების მხოლოდ 1%-ს წარმოადგენს. გამონაკლისებია პლეომორფული RMS და ემბრიონული RMS, რომლებშიც MMRd-ის სიხშირე მაღალია.

მნიშვნელოვანია, რომ MMRd-ის მქონე STS-ებს უფრო დაბალი TMB აქვს, ვიდრე MMRd სიმსივნეების უმეტესობას სარკომის გარეთ. ამიტომ MMRd-სა და MSI-ს STS-ში იმუნოთერაპიისთვის შეზღუდული გამოყენება აქვს.

PD-1 ექსპრესია

კიბოს ან იმუნური უჯრედების მიერ PD-L1 ექსპრესია განიხილება PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებზე პასუხის პოტენციურ TME ბიომარკერად და FDA-სა და EMA-ს მიერ ბიომარკერადაა დამტკიცებული. STS-ში ჰისტოტიპებსა და სიმსივნეებს შორის PD-L1 ექსპრესიის დიდი ცვალებადობაა აღწერილი. SARC028 კვლევის კორელაციურმა ანალიზმა აჩვენა, რომ როგორც სიმსივნურ, ისე იმუნურ უჯრედებში PD-L1 ექსპრესია PD-1 ბლოკადაზე მოპასუხეებში უფრო ძლიერი იყო. ეს კავშირი OS-ში არ აღწერილა. ასევე, წინა მკურნალობამ, მაგალითად RT-მ, შეიძლება PD-L1 ექსპრესიის დონეზე იმოქმედოს. შედეგები მიუთითებს, რომ PD-L1 შეიძლება STS-ში იმუნოთერაპიის ღირებული ბიომარკერი იყოს, თუმცა დამატებითი კვლევებია საჭირო.

იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებზე პასუხი და TME-ები STS-ში

სიმსივნეების უჯრედული შემადგენლობა შეიძლება მოიცავდეს არა მხოლოდ ავთვისებიან უჯრედებს, არამედ ფიბრობლასტებს, ენდოთელურ უჯრედებსა და იმუნური უჯრედების თითქმის ყველა ტიპს. ეს მრავალფეროვანი უჯრედული პოპულაციები ძლიერ ურთიერთქმედებს და TME-ს ქმნის. მრავალი სხვადასხვა კიბოს დროს ნაჩვენებია, რომ TME-ის შემადგენლობა ძლიერად უკავშირდება ICI-ზე პასუხს ან რეზისტენტობას.

B უჯრედები და TLS

რბილი ქსოვილების სარკომის TME-ის ღრმა, ტრანსკრიპტომიკაზე დაფუძნებულმა დახასიათებამ შესაძლებელი გახადა ხუთ სარკომის იმუნურ კლასზე (SIC) დაფუძნებული იმუნური კლასიფიკაცია. A, C და E კლასებს განსხვავებული პროფილები ჰქონდა: შესაბამისად, იმუნური უდაბნო, ძლიერ ვასკულარიზებული და მაღალი იმუნური აქტივობის. მაღალი იმუნური აქტივობის SIC E უფრო ხანგრძლივ გადარჩენასთან იყო დაკავშირებული და პაციენტების გადარჩენის მთავარ განმსაზღვრელად B უჯრედები გამოვლინდა. SIC E სიმსივნეების ერთ-ერთი მახასიათებელია TLS-ების არსებობა. TLS-ები სიმსივნეში ან მის ახლო გარემოში არსებული ლიმფოციტების ლიმფური კვანძის მსგავსი აგრეგატებია; მომწიფებულ TLS-ებს ფუნქციური ჩანასახოვანი ცენტრი აქვს. მათ მრავალგვარი ფუნქციის შესრულება შეუძლია, მათ შორის სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის დაწყება და გააქტიურება. სხვადასხვა ავთვისებიან დაავადებაში ნაჩვენებია პაციენტების გადარჩენის გაუმჯობესება და ისინი შეიძლება კიბოს ადგილობრივი იმუნური ციკლის ნაწილად ჩაითვალოს.

SIC E სიმსივნეებს სხვა SIC-ებთან შედარებით პემბროლიზუმაბზე ბევრად მაღალი პასუხი ჰქონდა, ხოლო დაბალი იმუნური აქტივობის SIC A-ში არც ერთი მოპასუხე პაციენტი არ ყოფილა. TLS-ები პოტენციურ ბიომარკერებად მელანომასა და თირკმლის კიბოშიცაა აღწერილი, რაც უფრო ფართო გამოყენების შესაძლებლობაზე მიუთითებს. პანკიბოს კვლევამ დაასკვნა, რომ მომწიფებული ჩანასახოვანი ცენტრის მქონე TLS-ები ICI-ზე პასუხს PD-L1 ექსპრესიისგან დამოუკიდებლად პროგნოზირებდა. ამ მიგნებების დასადასტურებლად PEMBROSARC კვლევაში შეისწავლეს კიდევ ერთი კოჰორტა, რომელშიც პაციენტები სიმსივნეში TLS-ის არსებობის მიხედვით ჩართეს და პემბროლიზუმაბითა და დაბალი დოზის ციკლოფოსფამიდით უმკურნალეს. TLS+ კოჰორტაში ORR 30% იყო, რაც მთელ კოჰორტაში დაფიქსირებულ 2,4%-ზე მნიშვნელოვნად მაღალია. TLS+ სიმსივნეებში პასუხი დაკავშირებული იყო მარეგულირებელი T უჯრედების უფრო დაბალ სიმკვრივესა და ანტისხეულების წარმოებაზე სპეციალიზებული სრულად დიფერენცირებული B უჯრედების უფრო მაღალ ინფილტრაციასთან. ეს ჰგავს მსგავს შედეგებს ნათელუჯრედოვან თირკმელუჯრედოვან კარცინომასა და არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში. ამ შედეგებთან თანხვედრაში, დურვალუმაბისა და პაზოპანიბის კომბინაციის ბოლო კვლევამ აჩვენა, რომ მეტი B უჯრედი გაუმჯობესებულ PFS-ს უკავშირდებოდა.

CD8+ T უჯრედები

პოტენციურად ციტოტოქსიკური CD8+ T უჯრედების არსებობა სხვადასხვა კიბოში ICI-ზე გაზრდილ პასუხთანაა დაკავშირებული. SARC028-ის კორელაციურმა კვლევამ მოპასუხე სიმსივნეებში CD8+ T უჯრედების უფრო მაღალი ინფილტრაცია აღწერა. მონაცემთა ნაკრების შემდგომმა ანალიზებმა აჩვენა, რომ CD8+ T უჯრედებსა და პასუხს შორის კავშირი მაღალი ნეოანტიგენური ტვირთის მქონე სიმსივნეებში ძლიერდებოდა; CD8+ T უჯრედებისა და TMB-ის გაერთიანებისას ეს ტენდენცია არ ჩანდა, რაც ნეოანტიგენური ტვირთის უფრო მაღალ პროგნოზულ როლზე მიუთითებს.

ონკოლიზური იმუნოთერაპიის T-VEC-ისა და PD-1 ინჰიბიტორ პემბროლიზუმაბის კომბინაციის კვლევაში მკურნალობამდე სიმსივნის პერიფერიაში CD8+ T უჯრედების არსებობა პასუხთან იყო დაკავშირებული. IL-2 გზის აგონისტ ბემპეგალდესლეიკინისა და anti–PD-1 ნივოლუმაბის კომბინაციის კვლევაში პასუხის კორელაცია დაფიქსირდა CD8+ T-უჯრედულ ინფილტრატებსა და PD-1 ექსპრესიასთან, ხოლო ზღარბის სასიგნალო გზის ექსპრესია მკურნალობისადმი რეზისტენტობას უკავშირდებოდა. T უჯრედებით, B უჯრედებითა და NK უჯრედებით გამდიდრებული იმუნოლოგიურად ცხელი სიმსივნეები სხვადასხვა ICI კომბინაციაზე მოპასუხეებში უფრო ხშირი იყო. საინტერესოა, რომ ამ იმუნოლოგიურად ცხელი სიმსივნეების კლასი ტრანსპოზირებადი ელემენტებისა და ეპიგენეტიკური რეგულატორების ექსპრესიასაც უკავშირდებოდა.

TME-ის სხვა მარკერები

TAM-ები მზარდი კვლევის სფეროა და მათ დასამიზნებლად მრავალი სამკურნალო სტრატეგიაა შემუშავებული. თუმცა STS-ში იმუნოთერაპიასთან მათი კავშირი მხოლოდ მცირედაა შესწავლილი. SARC028-ის კორელაციური კვლევა პემბროლიზუმაბზე მოპასუხე სიმსივნეებში მაკროფაგების მომატებულ არსებობას აღწერს. საჭიროა უფრო დიდი კვლევები სიმსივნესთან ასოცირებული მაკროფაგების იმუნოთერაპიის ბიომარკერებად გამოყენების პოტენციალის შესაფასებლად.

ბოლო კვლევა მიუთითებს, რომ ICIs-ით ნამკურნალები სარკომის პაციენტებში იმუნიტეტთან დაკავშირებულ არასასურველ მოვლენებსა და გადარჩენას შორის კორელაცია არსებობს. ასეთი არასასურველი მოვლენების მქონე პაციენტების სიმსივნეებში დენდრიტული უჯრედების, CD8+ T უჯრედებისა და მარეგულირებელი T უჯრედების უფრო მაღალი ინფილტრაცია დაფიქსირდა. სხვა ანთებითი ინდექსებიც, მაგალითად ლიმფოციტებისა და მონოციტების დაბალი თანაფარდობა, პროგნოზულ ან მკურნალობაზე პასუხის მაჩვენებლებადაა გამოყოფილი.

დასკვნები და სამომავლო მიმართულებები

ძვლის სარკომები (BS) და რბილი ქსოვილების სარკომები (STS) შორსწასულ სტადიაზე ცუდი პროგნოზის მქონე მძიმე დიაგნოზად რჩება. მიუხედავად იმისა, რომ მკურნალობის არჩევანი ფართოვდება, საკონტროლო წერტილების ბლოკადით მდგრადი პასუხის მიღება კვლავ რთულია. ბოლო მცდელობებმა აჩვენა, რომ ზოგი STS მართლაც იმუნოგენურია და იმუნოთერაპიას მათ მართვაში როლი შეიძლება ჰქონდეს. STS-ში ICIs-ზე საერთო პასუხი მაღალი არ არის, თუმცა ჰისტოლოგიისთვის სპეციფიკური აქტივობა არსებობს. ICI-მგრძნობიარე სიმსივნეების უფრო ღრმა იმუნური დახასიათება მკურნალობის სტრატეგიების წარმართვას დაეხმარება. განსხვავებული პასუხები ხაზს უსვამს ჰისტოლოგიისთვის სპეციფიკური მიდგომების საჭიროებას, რაც კლინიკური კვლევების დიზაინსა და პრედიქციული ბიომარკერების გამოსავლენ კორელაციურ კვლევებში უნდა აისახოს.

BS-ში შედეგები უფრო იმედგამაცრუებელია: საკონტროლო წერტილების ბლოკადა არსებითად არაეფექტიანია და ალტერნატიული იმუნოთერაპიული ვარიანტების შესწავლაა საჭირო.

სარკომების TME-ის გათვალისწინებით, სავარაუდოა, რომ ჰისტოლოგიური ქვეტიპების უმეტესობას ეფექტიანი სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის გამოსაწვევად მულტიმოდალური მიდგომა დასჭირდება. ამ მხრივ RT-სა თუ სხვა სისტემურ მკურნალობებთან კომბინაციურმა მიდგომებმა ORR გააუმჯობესა.

ასევე, ACT მკურნალობებმა, მაგალითად CTAs-ზე მიმართული TCR-ზე დაფუძნებული თერაპიამ, შორსწასული SS-ისა და MRCLPS-ის მქონე პაციენტებში შთამბეჭდავი პასუხები აჩვენა, თუმცა მოპასუხეთა უმეტესობას საბოლოოდ დაავადება ურეციდივდება. პირველადი და შეძენილი რეზისტენტობის მექანიზმების გაგება ამ პაციენტებში მკურნალობის სტრატეგიის გასაუმჯობესებლად მნიშვნელოვანი იქნება. უპირატესობას მოიტანს TCR-ზე დაფუძნებული მკურნალობების გამოყენების გაფართოებაც HLA შეზღუდვის მოხსნის ტექნოლოგიების შექმნით და TAA-ების გამოვლენის გაფართოება.

STS-ში ინჟინერიით შექმნილი TCR მიდგომებით მიღებული შესანიშნავი პასუხების ფონზე იმავე ანტიგენზე მიმართული დენდრიტული უჯრედების ვაქცინების იმედგამაცრუებელი შედეგები მოითხოვს შერწყმიდან წარმოშობილ ნეოანტიგენებზე მიმართული TCR თერაპიის როლის უფრო ღრმა შესწავლას.

როგორ შეიძლება ამ ინფორმაციის გამოყენება კლინიკურ პრაქტიკაში?

ამჟამად ASPS-ისთვის ატეზოლიზუმაბი სარკომაში საკონტროლო წერტილების ბლოკადის ერთადერთ FDA დამტკიცებად რჩება. აშშ-ში ანგიოსარკომის, UPS-ისა და DDLPS-ისთვის National Comprehensive Cancer Network-ის (NCCN) კომპენდიუმის სიით პემბროლიზუმაბზე ან ნივოლუმაბზე წვდომა ერთ-ერთ ვარიანტად რჩება, თუმცა ამ ქვეტიპებშიც კი სასწრაფოდ საჭიროა პასუხის/რეზისტენტობის ბიომარკერების განსაზღვრა. ეს ხაზს უსვამს პრეპარატების ეფექტიანობის კლინიკური კვლევების ფარგლებში შესწავლის საჭიროებას. მეტი საერთაშორისო კვლევა მათზე გლობალურ წვდომასაც გაზრდის. რადგან საკონტროლო წერტილების ბლოკადის მონოთერაპიის ეფექტიანობა რამდენიმე ჰისტოლოგიით შემოიფარგლება, კომბინაციური სტრატეგიები პრიორიტეტს შეიძენს მათი რისკისა და სარგებლის ბალანსის გათვალისწინებით. იპილიმუმაბის დამატება არ ამართლებს Alliance-ის UPS/DDLPS გაფართოებულ კოჰორტებში დაფიქსირებული ტოქსიკურობის მატებას.

კლინიკური კვლევები ჰისტოლოგიისთვის სპეციფიკურ კოჰორტებში უნდა გაგრძელდეს და მათში ქსოვილის შეგროვება უკიდურესად მნიშვნელოვანია. TLS დღემდე ყველაზე იმედისმომცემი ბიომარკერია, თუმცა TLS-ით შერჩევამ საკონტროლო წერტილების ბლოკადაზე 30% პასუხი უზრუნველყო. საბოლოოდ, პრაქტიკოსთა სახელმძღვანელოდ ბიომარკერების პანელი გახდება საჭირო.

სარკომაში შეიძლება განიხილებოდეს ახალი საკონტროლო წერტილები, რომლებიც ლიმფოციტების აქტივაციის გენ 3-ს (LAG-3) იღებს მიზანში. ასევე მნიშვნელოვანია ისეთი წამლების გამოვლენა, რომლებსაც მარეგულირებელი T უჯრედებისა და მიელოიდური წარმოშობის სუპრესორული უჯრედების არსებობის მოდულირება შეუძლია. ამჟამად ამ გზების ეფექტიანად დამიზნების მქონე ნაერთები შეზღუდულია. აქტიურ კლინიკურ კვლევებშია ახალი ბისპეციფიკური შერწყმული ცილები, რომლებიც იმუნოონკოლოგიურ გზებზე ზემოქმედებით CD80-ის შემცირებას, IL2-ის მომატებასა და NK უჯრედების გააქტიურებას იწვევს.

ადაპტიური უჯრედული თერაპიის კონტექსტში MAGEA-4-ზე (afami-cel) მიმართული TCR FDA-ში განიხილება. ის შეიძლება სოლიდური სიმსივნეებისთვის დამტკიცებული მეორე ACT გახდეს, რაც პროგრესთან ერთად სხვა HLA ქვეტიპებზე გამოყენების გაფართოების საჭიროებასაც აჩვენებს. ასევე სფეროს წინ წაწევს რეზისტენტობის მექანიზმების, მაგალითად ანტიგენის ექსპრესიის დაკარგვისა და ანტიგენის წარდგენის მექანიზმის დაქვეითების, გამოვლენა. ICI-რეფრაქტერულ მელანომაში lifileucel-ის დამტკიცების შემდეგ ეს სარკომაშიც გასათვალისწინებელი დამაფიქრებელი მიმართულებაა.

ამ სფეროში გარკვეული პროგრესის მიუხედავად, მრავალი კითხვა უპასუხოდ რჩება. მრავალინსტიტუციური თანამშრომლობა, როგორც კლინიკური, ისე კორელაციური კვლევებისთვის, უმნიშვნელოვანესია ამ სფეროში სასწრაფოდ საჭირო წინსვლისთვის.