Иммунотерапия сарком: имеющиеся данные и перспективные стратегии

Саркомы мягких тканей — редкие злокачественные опухоли мышц, жировой и других соединительных тканей. Из-за редкости трудно набрать достаточно пациентов для клинических исследований, что привело к отсутствию существенного прогресса в лечении за последние 30 лет.

Стандартное лечение зависит от подтипа, стадии, расположения опухоли и общего здоровья. Обычно используют сочетание операции, облучения и химиотерапии. Часто первым выбором становится полное хирургическое удаление. Облучение до или после операции уменьшает опухоль либо уничтожает оставшиеся клетки, а системная химиотерапия воздействует на микроскопическую остаточную болезнь. Однако примерно у 50% пациентов с саркомами высокого риска после лечения возникают рецидив или метастазы . Кроме того, в последние годы всё важнее становятся инновационные подходы — иммунотерапия и таргетное лечение.

Важные достижения последних лет:

• Таземостат получил одобрение FDA при распространённой эпителиоидной саркоме в январе 2020 года
• Иммунотерапия атезолизумабом получила одобрение FDA при альвеолярной мягкотканной саркоме в декабре 2022 года
• Поворотный момент при синовиальной саркоме: первая Т-клеточная терапия на пути к одобрению FDA

Ниже представлен обзор ASCO 2024 и наиболее заметных исследований иммунотерапии сарком последних лет. Это перевод опубликованной 23 мая 2024 года в ASCO Educational Book статьи «Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies».

Иммунотерапия при саркомах

Традиционно саркомы считают опухолями с низкой мутационной нагрузкой (TMB) и сниженной Т-клеточной инфильтрацией , а также высоким уровнем H1F1α, макрофагов и нейтрофилов, формирующих иммуносупрессивное микроокружение опухоли (TME) . Поэтому это иммунологически «молчащие» опухоли .

Но исследования выявили подгруппу сарком с высокой TMB, экспрессией PDL-1, наличием CD8+ Т-клеток или третичных лимфоидных структур (TLS), то есть иммунологически «горячими» свойствами и чувствительностью к иммунотерапии.

В статье рассматриваются данные об иммунотерапии костных сарком (BS) и сарком мягких тканей (STS), включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), адаптивные клеточные методы с модифицированными Т-клетками, Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL), а также противоопухолевые вакцины и биомаркеры ответа.

Что следует запомнить

• Саркомы — сложная группа рака с многочисленными подтипами, каждый со своей биологией и иммунным микроокружением. Поэтому при разработке иммуноонкологических препаратов необходим подход с учётом гистологии.
• Монотерапия блокаторами контрольных точек малоэффективна при большинстве подтипов, что подчёркивает потребность в альтернативных подходах и предиктивных биомаркерах.
• Разрабатываются комбинации с химиотерапией, облучением, ингибиторами тирозинкиназ и новые препараты, но ни один подход ещё не доказан на уровне, меняющем практику.
• Адаптивная клеточная терапия с Т-клеточными рецепторами к опухолеспецифическим антигенам (MAGEA4) наиболее эффективна при синовиальной саркоме. Необходимо расширять применимость, преодолевая ограничения человеческих лейкоцитарных антигенов, находить новые мишени и подходы, например химерные антигенные рецепторы, и повышать длительность эффекта.
• Третичные лимфоидные структуры стали перспективными предиктивными биомаркерами, по крайней мере для монотерапии блокаторами контрольных точек. Но при саркомах они редки, поэтому нужны новые препараты и более широко применимые предиктивные биомаркеры.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) регулируют сигналы, подавляющие Т-клетки, позволяя иммунной системе эффективнее бороться с раком. Препараты нацелены на тормозящие сигналы CTLA-4 и PD-1/PD-L1. ICI эффективны и самостоятельно, и в комбинациях. FDA одобрило их применение при более чем 50 солидных опухолях, опухолях с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований (MMR) и высокой мутационной нагрузкой (TMB).

Несколько клинических исследований показали определённый успех ICI при саркомах мягких тканей (STS). Исследование SARC028 фазы II первым продемонстрировало эффективность пембролизумаба, ингибитора PD-1, при STS — недифференцированной плеоморфной саркоме [UPS], дедифференцированной липосаркоме [DDLPS], лейомиосаркоме [LMS], синовиальной саркоме [SS] — либо костных саркомах (BS): саркоме Юинга [ES], остеосаркоме [OS], хондросаркоме [CS]. Частота объективного ответа (ORR) при STS составила 18%; лучшие ответы были при UPS — 4 из 10 — и DDLPS — 2 из 10. При BS ORR разочаровывала и составляла 5%. Расширенная когорта SARC028 подтвердила активность пембролизумаба при UPS с ORR 23%, но при DDLPS ответ был ниже — 10%.

Исследование AcSE фазы II показало неоднородность ответов на пембролизумаб при редких подтипах. При альвеолярной мягкотканной саркоме (ASPS) и SMARCA4-дефицитной саркоме или злокачественной рабдоидной опухоли частичный ответ (PR) отмечен соответственно у 50% и 25%. Два полных ответа (CR) наблюдались у пациентов с ASPS и эпителиоидной саркомой.

Однако при BS результаты ICI были слабыми. В SARC28 ORR при ES, OS и CS составила 5%. В PROMO у 12 пациентов с остеосаркомой (OS) пембролизумаб вновь дал разочаровывающие результаты, и исследование остановили досрочно. Аналогично, в педиатрическом исследовании пембролизумаба фазы I/II при меланоме, PD-L1-положительных солидных опухолях, преимущественно ES и OS, и лимфоме PR отмечен у 3 из 33 пациентов с саркомой.

Исследования других монотерапий ICI, например ингибитора PD-1 ниволумаба или ингибитора CTLA-4 ипилимумаба, оказались менее результативными. В группе ниволумаба исследования Alliance ответ составил лишь 5%, и дальнейшее изучение этой монотерапии не продолжили.

Наблюдательное исследование пациентов с саркомами, получавших ICI, выявило более частые ответы при ASPS, что привело к проспективным исследованиям пользы блокады PD-1/PD-L1 при этом гистологическом подтипе. Атезолизумаб дал отличные результаты при ASPS: стойкие ответы у трети пациентов привели к одобрению FDA для этого редкого подтипа. Но успех не повторился в общей популяции сарком в исследовании атезолизумаба iMATRIX фазы I/II. Лечение получили 40 детей с BS и STS; лишь у шести болезнь стабилизировалась, объективных ответов не было.

Комбинированная иммунотерапия: стратегии сочетаний

Поскольку монотерапия ICI у большинства пациентов в основном не дала успеха, двойную блокаду контрольных точек и другие комбинации оценили в Alliance фазы II. При ниволумабе с ипилимумабом ORR составила 16%; ответы наблюдались при LMS, миксофибросаркоме (MFS), UPS и ангиосаркоме. В расширенной когорте при UPS и DDLPS ORR двойной блокады составила 14%. DART фазы II подтвердило активность ниволумаба/ипилимумаба при ангиосаркоме с ORR 25%, а исследование дурвалумаба с тремелимумабом фазы II выявило сходную зависимость от гистологии, с лучшими ответами при ASPS, как и в других работах. Ожидаются результаты RAR-Immune фазы III, изучающего ниволумаб и ипилимумаб при саркомах (ClinicalTrials.gov: NCT04741438).

Недавнее пилотное исследование бемпегалдеслейкина с ниволумабом при метастатических саркомах показало наибольшую ORR при ангиосаркоме и UPS. Инфильтрация CD8+ Т-клетками и экспрессия PD-1 были связаны с лучшим ответом.

Сходный результат получен в ретроспективном анализе 88 пациентов с метастатическими STS, получавших пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб или их комбинации: ответы были лучше при UPS и LMS.

Сочетание с локальным лечением

Локальная лучевая терапия (RT) может высвобождать опухоль-ассоциированные антигены (TAA), повышая иммуногенность опухолей с низкой TMB и их чувствительность к ICI Т-клеточно-зависимым путём. Неоадъювантные исследования сочетания RT и ICI показали весьма перспективные результаты и значительную активность при UPS.

Изолированная инфузия конечности (ILI) — местное введение высокодозной химиотерапии при STS конечностей. Сообщение об успешной регрессии опухоли у двух пациентов с рецидивирующей MFS после ILI с пембролизумабом привело к исследованию комбинации фазы II (ClinicalTrials.gov: NCT04332874).

Talimogene laherparepvec (T-VEC), онколитическая вирусная иммунотерапия для внутриопухолевого введения, одобрен при метастатической меланоме. В исследовании фазы II сочетание с пембролизумабом при распространённых саркомах дало ORR 35% и среднюю продолжительность ответа 56,1 недели. Ответы наблюдались и после предшествующей блокады контрольных точек.

Сочетание с системной терапией

Данные показывают повышение эффективности ICI с химиотерапией при STS. Два исследования антрациклиновой химиотерапии, основы лечения многих гистологических подтипов, оценили синергию доксорубицина с пембролизумабом и дали обнадёживающие результаты. В работе Pollack ORR составила 19%, как при каждом препарате отдельно, но медианы выживаемости без прогрессирования (mPFS) и общей выживаемости (mOS) были благоприятными — 8,1 и 27 месяцев. В работе Livingstone ORR выросла до 36,7%, однако улучшение mPFS и mOS было скромным: 5,7 и 17 месяцев. Ответы отмечены при UPS (4 из 4) и LMS (4 из 10).

PEMBROSARC фазы II оценивало пембролизумаб с метрономным циклофосфамидом при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST), LMS, UPS и других саркомах. Последнее обновление показало лучший ответ PR у девяти пациентов: пяти с DDLPS, трёх с эпителиоидной саркомой и одного с LMS. Среди 15 пациентов с остеосаркомой PR был лишь у 6% — 1 из 15. В этой когорте экспрессия PD-L1 не была связана с ответом.

Ретроспективный анализ показал безопасность и эффективность трабектедина с ниволумабом при STS, что подтвердило недавнее NiTraSarc. Затем трабектедин проявил активность с ICI — ипилимумабом/ниволумабом в SAINT (частота контроля болезни [DCR] 87,3%, ORR 19,5%). При сочетании с авелумабом (ORR 13%) или дурвалумабом (ORR 7%) синергии не было. Комбинации были безопасными с переносимой токсичностью; большинство связанных с лечением явлений 3-5-й степени приписали трабектедину, включая два случая смертельной фебрильной нейтропении.

Изучались и комбинации ICI с ингибиторами тирозинкиназ (TKI). В ImmunoSarc фазы II пациенты с распространёнными саркомами получали сунитиниб и ниволумаб: токсичность была переносимой, ORR составила 22%, а общая выживаемость через 18 месяцев — 100%. PR отмечен при ASPS [n = 2], ангиосаркоме [n = 1], внескелетной миксоидной CS [n = 1] и SS [n = 1]. У одного пациента с ангиосаркомой был CR.

Пембролизумаб с акситинибом при STS дал клиническую пользу у 73% пациентов с ASPS: PR составил 54,5%, SD — 18%, что привело к расширенной когорте этого подтипа. Без ASPS ORR была лишь 9,5%, а клиническая польза — 42,9%. Пилотное исследование пембролизумаба с ленватинибом также показало перспективные результаты с PR при OS, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, ангиосаркоме и SS.

В исследовании ниволумаба с кабозантинибом фазы II при распространённой ангиосаркоме (Alliance A091902) наблюдались значительные ответы: ORR 59%, включая два CR; mOS не достигнута. Гистологическая специфичность подчёркнута исследованиями GIST (дазатиниб + ипилимумаб) и BS, где TKI с ICI не дали значительной пользы. Иммуномодулирующего эффекта в этих исследованиях не наблюдалось.

Интересно, что метаанализ STS показал более высокие ответы при ASPS на TKI с анти–CTLA-4, а лучшие ответы при UPS — на химиотерапию с анти–PD-1 и анти–CTLA-4. В целом токсичность 3-5-й степени составляла от 7% до 76%. Химиотерапевтические комбинации вызывали значительную гематологическую токсичность (абсолютный риск [AR] 0,74 [95% ДИ 0,60–0,85]), а комбинации TKI были более управляемыми (AR 0,18 [95% ДИ 0,11–0,27]).

Адаптивная клеточная терапия

Терапия с генетически модифицированным Т-клеточным рецептором

Адаптивная клеточная терапия (ACT) на основе Т-клеточного рецептора (TCR) — способ воздействия на опухоль-ассоциированные антигены (TAA). Саркомы, особенно SS и миксоидная/круглоклеточная липосаркома (MRCLS), избыточно экспрессируют TAA, называемые раково-тестикулярными антигенами (CTA). Среди них NY-ESO-1, MAGE, GAGE и фетальные ацетилхолиновые рецепторы.

В 2011 году первое клиническое исследование модифицированной TCR-терапии при саркомах оценило аутологичные TCR к NY-ESO-1 с высокодозным интерлейкином-2 (IL-2) при рефрактерной SS с HLA-A*021. В первом анализе PR по RECIST отмечен у четырёх из шести пациентов.

При длительном наблюдении ответили 11 из 18 пациентов с SS (61%), получивших анти-NY-ESO-1 Т-клетки; один достиг CR.

Затем исследование SPEAR TCR к NY-ESO-1 фазы I включило пациентов с распространённой SS и HLA-A*021 после лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом. ORR составила 50% (6 из 12), отмечен один CR. Корреляционный анализ выявил размножение и сохранение полифункциональных SPEAR Т-клеток (Ny-ESO-1c259T), самовозобновлявшихся in vivo как минимум 6 месяцев после инфузии.

При сниженных дозах лимфодеплеции ORR была ниже. Флударабин, по-видимому, необходим, как и при гематологических злокачественных заболеваниях. TCR к NY-ESO-1 исследовали и при MRCLS: в когортах с низкодозной и стандартной химиотерапией ORR составила соответственно 20% и 40%.

ADP-A2M4 SPEAR TCR к MAGE-A4 дали сходные обнадёживающие результаты. В первом исследовании фазы I при распространённых солидных опухолях ORR составила 25%, а PR при SS — 44%. Последующее Spearhead при распространённых SS или MRCLS показало ORR 39%.

Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором

CAR-Т-клетки стали эффективным лечением ряда гематологических опухолей с одобрениями FDA. При солидных опухолях прогресс сложнее, но при саркомах появились сигналы активности. Используя низкую экспрессию рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), исследование HER2-специфических CAR-Т-клеток фазы I/II, преимущественно при остеосаркоме (OS), показало медиану общей выживаемости (OS) 10,3 месяца. HER2-CAR-Т-клетки обнаружили в некоторых опухолевых образцах при резекции; у одного пациента отмечен некроз 90%. Дальнейшая оценка у 10 пациентов с саркомами показала однолетнюю общую выживаемость 60%, один CR при OS и ещё один CR. Другие изучаемые мишени CAR-Т при саркомах включают GD2 (ClinicalTrials.gov: NCT03373097, NCT05080790), перспективный при диффузных срединных глиомах и глиобластоме. В STRIvE-01 с EGFR+/– CD19 смешанные ответы на ранних дозовых уровнях наблюдались у 3 из 11 пациентов.

Терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами

TIL-терапия уже одобрена FDA при меланоме. После положительных доклинических результатов продолжается исследование фазы I её осуществимости у подростков и молодых взрослых с STS (ClinicalTrials.gov: NCT04052334).

Воздействие на CTA противоопухолевыми вакцинами

Вакцины стремятся вызвать адаптивный противоопухолевый иммунный ответ, стимулируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Один пациент с саркомой Юинга (ES) получил внутриопухолевой Pexa-Vec в лобковую область; болезнь оставалась стабильной 22 дня, но прогрессировала в других местах.

У одного пациента лентивирус LV305, экспрессирующий NY-ESO-1, вызвал Т-клеточные и антительные ответы, но ORR при саркомах составила 4,2%. Дендритная вакцина NY-ESO-1 вместе с аутологичными Т-клетками к NY-ESO-1 и ипилимумабом дала ORR за 90 дней 20% (2 из 10, включая один CR). Добавление ипилимумаба не принесло очевидной клинической пользы.

Гетерологичная вакцина CMB305 пыталась повысить ответы добавлением агониста TLR-4. Данные фазы 1b предполагали её полезность при SS и MRCLS с DCR 61,9%. Однако результаты PFS и общей выживаемости в исследовании CMB305 с атезолизумабом фазы II были сходны с опубликованными данными стандартной химиотерапии.

Опыт вакцин NY-ESO-1 при STS разочаровал: лучшие ORR были сопоставимы со стандартной химиотерапией. Стойкий ответ одного пациента сопровождался ACT, поэтому неясно, был ли отличный результат обусловлен вакцинацией, а не ACT.

Значительная часть STS обусловлена патогномоничными генными слияниями. Они создают иммуногенные химерные белки (TAA), обычно являющиеся онкогенными драйверами. При других опухолях воздействие на неоантигены, возникающие из слияний, оказалось успешным. Но при STS дендритные вакцины, нагруженные пептидами таких TAA, пока не дали клинически значимых ответов.

Воздействие на путь семейства фактора некроза опухоли-α

Выявление лигандных путей фактора некроза опухоли (TNF)-α, способных избирательно вызывать апоптоз опухолевых клеток, вызвало интерес к препаратам, нацеленным на рецепторы этого семейства. Но ранняя гепатотоксичность и недостаточная активность в основном препятствовали успеху. Функциональный миметик TNF-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (TRAIL) третьего поколения, связывающий и кластеризующий рецептор смерти 5 (DR5), дал обнадёживающие ранние данные в когорте KS исследования фазы I. INBRX-109 обеспечил DCR 87% с длительностью более 180 дней. PFS составила 7,6 месяца, а PFS через 6 месяцев — 58%. Это привело к продолжающемуся регистрационному исследованию при обычной KS (ClinicalTrials.gov: NCT03715933).

Отдельное продолжающееся исследование (ClinicalTrials.gov: NCT03715933) оценивает препарат при двух других подтипах: ES и SDH-дефицитной GIST. Ранее при ES DR5 выявляли на поверхности первичных образцов, а при GIST DR5 обнаружили в клеточных линиях. При рефрактерной ES INBRX-109 сочетают с темозоломидом и иринотеканом, а при SDH-дефицитной GIST применяют самостоятельно.

Изменение микроокружения опухоли

Микроокружение опухоли (TME) разными путями препятствует иммунному распознаванию и активации. Новые исследования воздействуют на сигнальные молекулы этой иммуносупрессивной среды. Опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM), дифференцирующиеся из миелоидных супрессорных клеток (MDSC), выделяют ангиогенные факторы, стимулируют рост опухоли и улучшают доставку кислорода и питания, одновременно секретируя иммуносупрессивные цитокины. Активация рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) превращает миелоидные предшественники TME в иммуносупрессивные макрофаги M2. Для блокады CSF1R используют внутриклеточные маломолекулярные ингибиторы рецепторного сигнала и внеклеточные антитела к лиганду CSF1 либо самому рецептору. В исследовании фазы I маломолекулярный DCC-3014 с авелумабом при метастатических саркомах уменьшал циркулирующие MDSC; у трёх из 13 пациентов болезнь стабилизировалась (ClinicalTrials.gov: NCT04242238).

Вторая новая мишень, поддерживающая рост опухоли в TME, — CD73. Саркомы высоко экспрессируют CD73 на поверхности; эта распространённая нуклеотидаза превращает аденозинмонофосфат во внеклеточный аденозин. Аденозиновый сигнал может усиливать метастатический потенциал опухоли, а связывание с рецепторами иммунных клеток подавляет функции Т-клеток, естественных киллеров (NK) и макрофагов. Испытания пытаются преодолеть тормозящую среду TME, вмешиваясь в аденозиновый путь. Исследование фазы II оценивает ингибитор CD73 олеклумаб с дурвалумабом при разных подтипах сарком. Другое изучает пероральный антагонист аденозина этрумаденант с ингибитором PD-1 зимберелимабом при DDLPS (ClinicalTrials.gov: NCT05886634).

Ещё один широко экспрессируемый трансмембранный белок, способствующий иммуносупрессии TME, — CD47. Он связывает белки семейства регуляторов сигнала, интегрины и тромбоспондин. Взаимодействие с соответствующими лигандами макрофагов препятствует фагоцитозу клеток. Экспрессируя CD47, опухолевые клетки ослабляют макрофаги TME. CD47 присутствует при OS и разных STS. В доклинических моделях блокада CD47 усиливала фагоцитоз опухолевых клеток и уменьшала метастатическую болезнь. В исследовании фазы I/II растворимый слитый рецептор-ловушка онторпацепт с доксорубицином проявил активность при распространённой LMS с DCR 80%.

Биомаркеры ответа на иммунотерапию при саркомах мягких тканей

Эффективность при разных гистологических подтипах

Исследования ICI при всех гистологических подтипах STS обычно разочаровывали: ответы составляли около 15%. Метаанализ исследований фазы II показал общую ORR ингибиторов PD-1/PD-L1 15,1%, но существенные различия между гистологиями. UPS отвечали лучше, чем LPS, LMS или SS. Наилучшие ответы на ICI с блокадой PD-1/PD-L1 и/или CTLA-4 были при редкой ASPS — более 35%, намного выше других подтипов. Но низкий общий ответ наиболее частых подтипов требует биомаркеров, работающих поперёк гистологий или независимо от них.

Значение общих для разных опухолей биомаркеров при STS

Мутационная нагрузка опухоли

TMB измеряет число мутаций в экзоме опухоли. При многих солидных опухолях высокая TMB связана с более выраженными ответами на блокаду PD-1. В исследовании и последующем одобрении FDA использован порог 10 мутаций на мегабазу (Mb) для разделения высокой и низкой TMB. Но большинство STS имеют очень низкую TMB с медианой менее трёх мутаций/Mb. Лишь 2% классифицируют как TMB-высокие, поэтому TMB непрактична как биомаркер STS.

Некоторые гистологии, особенно ангиосаркома, чаще имеют высокую TMB. Angiosarcoma Project сообщил более высокую TMB при ангиосаркоме головы и кожи волосистой части головы — 20,7 мутаций/Mb — по сравнению с другими локализациями. Два таких пациента получили пользу от блокады PD-1, а три пациента с другими локализациями — нет. Этого недостаточно для вывода о связи TMB с ответом на иммунотерапию, но данные указывают на необходимость дальнейших исследований.

Дефицит репарации ошибочно спаренных оснований и микросателлитная нестабильность

Дефицит репарации ошибочно спаренных оснований (MMRd) связан с более высокой TMB и может приводить к микросателлитной нестабильности (MSI). Он ассоциирован с более частыми ответами на блокаду PD-1. Но MMRd и MSI редки при STS и составляют лишь 1% опухолей. Заметные исключения — плеоморфная и эмбриональная RMS с высокой частотой MMRd.

Важно, что STS с MMRd имеют более низкую TMB, чем большинство несаркомных опухолей с MMRd. Поэтому применимость MMRd и MSI для выбора иммунотерапии STS ограничена.

Экспрессия PD-1

Экспрессия PD-L1 опухолевыми или иммунными клетками — потенциальный биомаркер TME для ответа на ингибиторы PD-1/PD-L1, одобренный как биомаркер FDA и EMA. При STS экспрессия PD-L1 сильно различается между подтипами и опухолями. Корреляционный анализ SARC028 показал более сильную экспрессию PD-L1 и в опухолевых, и в иммунных клетках у отвечавших на блокаду PD-1. При OS такой связи не было. Предыдущее лечение, например RT, также может влиять на PD-L1. Поэтому PD-L1 может быть ценным биомаркером иммунотерапии STS, но нужны дополнительные исследования.

Ответ на ингибиторы иммунных контрольных точек и TME при STS

Клеточный состав опухоли включает не только злокачественные клетки, но и фибробласты, эндотелий и почти все типы иммунных клеток. Эти популяции активно взаимодействуют, образуя TME. При многих видах рака состав TME тесно связан с ответом на ICI или устойчивостью к ним.

В-клетки и TLS

Глубокая транскриптомная характеристика TME сарком мягких тканей позволила выделить пять иммунных классов сарком (SIC). Классы A, C и E имели разные профили: иммунная пустыня, высокая васкуляризация и высокая иммунная активность соответственно. Иммунно-активный SIC E был связан с более долгой выживаемостью, главным фактором которой оказались В-клетки. Особенность SIC E — наличие TLS: похожих на лимфоузлы скоплений лимфоцитов в опухоли или рядом с ней. Зрелые TLS имеют функциональный герминативный центр. Они выполняют разные функции, включая запуск и активацию противоопухолевого иммунитета. Их связь с лучшей выживаемостью показана при многих злокачественных заболеваниях; их можно считать частью локального противоопухолевого иммунного цикла.

Опухоли SIC E намного чаще отвечали на пембролизумаб, чем другие SIC; в иммунно-бедном SIC A ответов не было. TLS описаны и как потенциальные биомаркеры меланомы и рака почки, что предполагает более широкое применение. Панонкологическая работа заключила, что TLS со зрелым герминативным центром предсказывают ответ на ICI независимо от PD-L1. Для подтверждения PEMBROSARC включило дополнительную когорту, отобранную по TLS и получавшую пембролизумаб с низкодозным циклофосфамидом. ORR в TLS+ когорте составила 30% против 2,4% во всей когорте. В TLS+ опухолях ответ был связан с меньшей плотностью регуляторных Т-клеток и большей инфильтрацией полностью дифференцированными В-клетками, вырабатывающими антитела. Сходное отмечено при светлоклеточном почечно-клеточном раке и НМРЛ. С этим согласуется недавнее исследование дурвалумаба с пазопанибом: большее присутствие В-клеток сопровождалось лучшей PFS.

CD8+ Т-клетки

Наличие потенциально цитотоксических CD8+ Т-клеток связано с лучшим ответом на ICI при разных опухолях. Корреляционное исследование SARC028 показало большую инфильтрацию отвечающих опухолей CD8+ Т-клетками. Дальнейший анализ выявил, что связь CD8+ Т-клеток с ответом сильнее при высокой неоантигенной нагрузке, но такого тренда нет при сочетании CD8+ Т-клеток и TMB. Поэтому неоантигенная нагрузка может иметь более высокую предсказательную ценность.

В исследовании онколитической иммунотерапии T-VEC с ингибитором PD-1 пембролизумабом наличие CD8+ Т-клеток на периферии опухоли до лечения было связано с ответом. В исследовании агониста пути IL-2 бемпегалдеслейкина с анти–PD-1 ниволумабом ответ коррелировал с инфильтрацией CD8+ Т-клеток и экспрессией PD-1, а экспрессия сигнального пути Hedgehog — с устойчивостью. Иммунологически горячие опухоли, богатые Т-, В- и NK-клетками, чаще встречались среди ответивших на разные комбинации ICI. Интересно, что этот класс также связан с экспрессией транспозируемых элементов и эпигенетических регуляторов.

Другие маркеры TME

TAM — расширяющаяся область исследований и мишень многих стратегий. Но их связь с иммунотерапией STS мало изучена. Корреляционный анализ SARC028 выявил больше макрофагов в отвечающих на пембролизумаб опухолях. Для оценки опухоль-ассоциированных макрофагов как биомаркера нужны более крупные исследования.

Недавняя работа выявила связь иммуноопосредованных нежелательных явлений с выживаемостью при лечении сарком ICI. В опухолях пациентов с такими явлениями было больше дендритных клеток, CD8+ Т-клеток и регуляторных Т-клеток. Другие воспалительные индексы, например низкое отношение лимфоцитов к моноцитам, также выделены как прогностические или предсказывающие ответ показатели.

Выводы и будущие направления

Костные саркомы (BS) и саркомы мягких тканей (STS) остаются тяжёлым диагнозом с плохим прогнозом при распространённой болезни. Возможности расширяются, но стойкие ответы на блокаду контрольных точек всё ещё труднодостижимы. Последние работы показывают, что некоторые STS действительно иммуногенны и иммунотерапия может участвовать в лечении. Общая частота ответа на ICI невысока, но есть гистологическая специфичность активности. Более глубокая иммунная характеристика чувствительных опухолей поможет выбирать стратегии. Различия ответов подчёркивают потребность в гистологически специфичных подходах при проектировании испытаний и корреляционных исследований предиктивных биомаркеров.

При BS результаты ещё менее обнадёживают: блокада контрольных точек практически неэффективна, и нужно исследовать альтернативную иммунотерапию.

С учётом TME большинству гистологических подтипов, вероятно, нужен мультимодальный подход для эффективного противоопухолевого иммунитета. Комбинации с RT или другими системными методами уже улучшили ORR.

Аналогично ACT, например TCR-терапия к CTA, показала впечатляющие ответы при распространённых SS и MRCLPS, но у большинства ответивших в итоге происходит рецидив. Понимание первичной и приобретённой устойчивости важно для совершенствования лечения. Полезны также расширение применения TCR через технологии снятия HLA-ограничений и выявление большего числа TAA.

На фоне отличных ответов на модифицированные TCR при STS разочарование от дендритных вакцин к тем же антигенам требует дальнейшего изучения TCR-терапии к неоантигенам генных слияний.

Как использовать эти знания в клинической практике?

На данный момент атезолизумаб при ASPS остаётся единственной одобренной FDA блокадой контрольных точек при саркомах. В США при ангиосаркоме, UPS и DDLPS возможен доступ к пембролизумабу или ниволумабу через перечень National Comprehensive Cancer Network (NCCN), но даже здесь срочно нужны биомаркеры ответа и устойчивости. Эффективность следует изучать в клинических испытаниях. Международные исследования также расширят глобальный доступ. Поскольку монотерапия эффективна лишь при немногих гистологиях, приоритет получат комбинации с учётом баланса пользы и риска. Добавление ипилимумаба не оправдывает рост токсичности, отмеченный при UPS/DDLPS в расширенных когортах Alliance.

Испытания должны продолжаться в гистологически определённых когортах, и сбор тканей крайне важен. TLS пока наиболее перспективный биомаркер, но отбор по нему дал лишь 30% ответов на блокаду контрольных точек. В итоге врачам потребуется панель биомаркеров.

При саркомах можно рассматривать новые контрольные точки, например ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3). Важно искать препараты, меняющие присутствие регуляторных Т-клеток и миелоидных супрессорных клеток. Пока эффективно воздействующих на эти пути соединений мало. Активно исследуются новые биспецифические слитые белки иммунно-онкологических путей, снижающие CD80, повышающие IL2 и активирующие NK-клетки.

В адаптивной клеточной терапии FDA рассматривает TCR к MAGEA-4 (afami-cel). Это может стать второй ACT, одобренной при солидных опухолях, подчёркивая прогресс и необходимость расширять применимость на другие HLA-подтипы. Выявление механизмов устойчивости, например утраты экспрессии антигена или ослабления его представления, также продвинет область. После одобрения лифилейцела при ICI-рефрактерной меланоме это интригующее направление стоит изучать и при саркомах.

Несмотря на прогресс, многие вопросы остаются без ответа. Межучрежденческое сотрудничество в испытаниях и корреляционных исследованиях критически важно для срочно необходимых дальнейших достижений.