Immuntherapie bei Sarkomen – Aktuelle Daten und vielversprechende Strategien

Weichteilsarkome sind eine seltene Krebsart, die Muskeln, Fettgewebe und andere Bindegewebe betrifft. Aufgrund ihrer Seltenheit ist es schwierig, genügend Patienten für klinische Studien zu finden. Dies hat dazu beigetragen, dass in den letzten 30 Jahren keine wesentlichen Fortschritte in der Behandlung erzielt wurden.

Die Standardbehandlung von Weichteilsarkomen hängt unter anderem von Tumortyp, Stadium, Lage und allgemeinem Gesundheitszustand des Patienten ab. Meist umfasst sie eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Häufig ist die Operation die erste Wahl, um den Tumor vollständig zu entfernen. Strahlentherapie wird vor oder nach der Operation eingesetzt, um Tumorzellen zu verkleinern oder verbliebene Zellen abzutöten. Eine systemische Chemotherapie zielt dagegen auf mikroskopisch kleine verbliebene Tumorzellen ab. Bei etwa 50% der Hochrisikopatienten tritt nach der Behandlung jedoch ein Rückfall oder eine Metastasierung auf. Daneben haben in den letzten Jahren auch innovative Verfahren wie Immuntherapie und zielgerichtete Therapien eine wichtige Rolle in der Sarkombehandlung übernommen.

Zu den wichtigen Entwicklungen der letzten Jahre bei Sarkomen gehören:

• Tazemostat erhielt im Januar 2020 die FDA-Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen epitheloiden Sarkoms
• Die Immuntherapie Atezolizumab erhielt im Dezember 2022 die FDA-Zulassung beim alveolären Weichteilsarkom
• Wendepunkt beim Synovialsarkom – Erste T-Zell-Therapie auf dem Weg zur FDA-Zulassung

Der folgende Artikel fasst die auf der ASCO 2024 vorgestellten und in den letzten Jahren besonders beachteten Untersuchungen zur Immuntherapie bei Sarkomen zusammen. Er ist eine Übersetzung des am 23. Mai 2024 im ASCO Educational Book veröffentlichten Artikels „Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies“.

Immuntherapien bei Sarkomen

Traditionell gelten Sarkome aufgrund einer niedrigen Tumormutationslast (TMB) , einer verminderten T-Zell-Infiltration und eines durch hohe H1F1α-, Makrophagen- und Neutrophilenwerte gekennzeichneten immunsuppressiven Tumormikromilieus (TME) als immunologisch stille Tumoren.

Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass eine Untergruppe von Sarkomen durch eine hohe TMB, PDL-1-Expression, CD8+-T-Zellen oder tertiäre lymphatische Strukturen (tertiary lymphoid structures, TLS) immunologisch „heiße“ Eigenschaften aufweist und auf Immuntherapie anspricht.

In diesem Artikel betrachten wir die vorhandenen Belege zum Einsatz von Immuntherapie bei Knochensarkomen (bone sarcomas, BS) und Weichteilsarkomen (soft tissue sarcomas, STS). Dazu gehören Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sowie adoptive Zelltherapien mit gentechnisch veränderten T-Zellen, T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) und Krebsimpfstoffen. Außerdem besprechen wir Biomarker des Ansprechens.

Wichtige Kernaussagen

• Sarkome sind eine komplexe Krebsgruppe mit vielen Untertypen, die jeweils eine eigene Biologie und ein eigenes Immunmikromilieu aufweisen. Deshalb ist bei der Entwicklung immunonkologischer Medikamente ein histologiespezifischer Ansatz erforderlich.
• Die alleinige Checkpoint-Blockade hat bei den meisten Sarkomuntertypen nur begrenzte Wirksamkeit gezeigt. Dies unterstreicht den Bedarf an alternativen Ansätzen und prädiktiven Biomarkern.
• Kombinationsstrategien mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie neue Wirkstoffe werden entwickelt. Bislang ist jedoch keiner dieser Ansätze ausreichend belegt, um die Behandlungspraxis zu verändern.
• Die adoptive Zelltherapie mit T-Zell-Rezeptoren gegen krebsspezifische Antigene (MAGEA4) ist beim Synovialsarkom am wirksamsten. Es ist erforderlich, die Anwendbarkeit durch Überwindung der Beschränkung auf bestimmte humane Leukozytenantigene auszuweiten, neue Ziele und Ansätze wie chimäre Antigenrezeptoren zu identifizieren und die Dauerhaftigkeit der Wirkung zu verbessern.
• Tertiäre lymphatische Strukturen haben sich zumindest für die alleinige Checkpoint-Blockade als vielversprechende prädiktive Biomarker erwiesen. Sie kommen bei Sarkomen jedoch nur selten vor, weshalb neue Therapeutika und breiter anwendbare prädiktive Biomarker benötigt werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ermöglichen dem Immunsystem eine wirksamere Bekämpfung von Krebszellen, indem sie Signale regulieren, die T-Zellen hemmen. Diese Medikamente greifen hemmende T-Zell-Signale wie CTLA-4 und PD-1/PD-L1 an. ICI waren sowohl allein als Monotherapie als auch zusammen mit anderen Behandlungen als Kombinationstherapie wirksam. Auf dieser Grundlage hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA ihren Einsatz bei mehr als 50 soliden Tumoren sowie bei Tumoren mit Mismatch-Reparaturdefizienz (MMR-Defizienz) und hoher Tumormutationslast (TMB) zugelassen.

Mehrere klinische Studien haben gewisse Erfolge von ICI bei Weichteilsarkomen (STS) gezeigt. Die Phase-II-Studie SARC028 war die erste, die eine Wirksamkeit von Pembrolizumab, einem PD-1-Inhibitor, bei Patienten mit STS, darunter undifferenzierte pleomorphe Sarkome (UPS), dedifferenzierte Liposarkome (DDLPS), Leiomyosarkome (LMS) und Synovialsarkome (SS), oder mit Knochensarkomen (BS), darunter Ewing-Sarkome (ES), Osteosarkome (OS) und Chondrosarkome (CS), zeigte. Die objektive Ansprechrate (ORR) bei STS betrug 18%. Das beste Ansprechen wurde bei UPS mit 4 von 10 Patienten und DDLPS mit 2 von 10 Patienten beobachtet. Bei BS war die ORR mit 5% enttäuschend niedrig. Die Analyse der Erweiterungskohorte von SARC028 bestätigte die klinische Aktivität von Pembrolizumab bei UPS mit einer ORR von 23%, während sie bei DDLPS mit 10% geringer ausfiel.

Die Phase-II-Studie AcSE zeigte ein heterogenes Ansprechen auf Pembrolizumab bei seltenen Sarkomuntertypen. Beim alveolären Weichteilsarkom (ASPS) und bei SMARCA4-defizienten Sarkomen oder malignen Rhabdoidtumoren betrug die Rate partieller Remissionen (PR) 50% beziehungsweise 25%. Bei Patienten mit ASPS und epitheloidem Sarkom wurden zwei komplette Remissionen (CR) beobachtet.

Bei Knochensarkomen erzielten ICI dagegen schlechte Ergebnisse. SARC28 zeigte bei ES, OS und CS eine ORR von 5%. Die PROMO-Studie bestätigte enttäuschende Ergebnisse für Pembrolizumab bei 12 Patienten mit Osteosarkom (OS) und wurde vorzeitig beendet. Ebenso zeigte eine pädiatrische Phase-I/II-Studie zu Pembrolizumab bei Melanom, PD-L1-positiven soliden Tumoren, vorwiegend ES und OS, sowie Lymphom bei 3 von 33 Sarkompatienten eine partielle Remission.

Die Untersuchung anderer ICI-Monotherapien wie des PD-1-Inhibitors Nivolumab oder des CTLA-4-Inhibitors Ipilimumab war weniger ergiebig. Der Nivolumab-Monotherapiearm der Alliance-Studie verzeichnete nur eine Ansprechrate von 5% und wurde nicht weiterverfolgt.

Eine Beobachtungsstudie bei mit ICI behandelten Sarkompatienten fand ein gehäuftes Ansprechen beim ASPS. Dies führte zu prospektiven Studien, die den Nutzen der PD-1/PD-L1-Hemmung bei diesem histologischen Untertyp zeigten. Atezolizumab erzielte beim ASPS hervorragende Ergebnisse mit anhaltendem Ansprechen bei einem Drittel der Patienten, was zur FDA-Zulassung für diesen seltenen Untertyp führte. Dieser Erfolg ließ sich jedoch in der Phase-I/II-Studie iMATRIX mit Atezolizumab bei der allgemeinen Sarkompopulation nicht wiederholen. Behandelt wurden 40 pädiatrische Patienten mit BS oder STS; nur sechs erreichten eine stabile Erkrankung, und es wurde kein objektives Ansprechen beobachtet.

Kombinierte Immuntherapie und Kombinationsstrategien

Da sich die ICI-Monotherapie bei den meisten Sarkompatienten als weitgehend erfolglos erwiesen hat, untersuchte die Phase-II-Studie Alliance die Wirksamkeit einer dualen Checkpoint-Blockade und anderer Kombinationen. Unter Nivolumab und Ipilimumab betrug die ORR 16%; ein Ansprechen wurde bei LMS, Myxofibrosarkom (MFS), UPS und Angiosarkom beobachtet. Die Erweiterungskohorte ergab bei UPS und DDLPS eine ORR von 14% unter dualer Checkpoint-Blockade. Die Phase-II-Studie DART bestätigte die Wirksamkeit von Nivolumab/Ipilimumab beim Angiosarkom mit einer ORR von 25%. Eine Phase-II-Studie mit Durvalumab + Tremelimumab zeigte ähnliche histologiespezifische Aktivitätsmuster mit dem besten Ansprechen beim ASPS, wie in anderen Untersuchungen. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie RAR-Immune zu Nivolumab und Ipilimumab bei Sarkomen werden mit Spannung erwartet (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04741438).

Eine aktuelle Pilotstudie zu Bempegaldesleukin plus Nivolumab bei metastasierten Sarkomen zeigte die höchste ORR bei Angiosarkom und UPS. CD8+-T-Zell-Infiltrate und PD-1-Expression waren mit einer verbesserten ORR verbunden.

Dies spiegelte sich auch in einer retrospektiven Analyse von 88 Patienten mit metastasierten STS wider, die Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab oder Kombinationen davon erhielten. Dabei wurde ein stärkeres Ansprechen auf Immuntherapie bei UPS und LMS beobachtet.

Kombination mit lokaler Behandlung

Eine lokale Strahlentherapie (RT) kann tumorassoziierte Antigene (TAA) erzeugen, die die Immunogenität von Tumoren mit niedriger TMB steigern und deren Empfindlichkeit gegenüber ICI auf T-Zell-abhängige Weise erhöhen. Studien im neoadjuvanten Umfeld zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse für RT in Kombination mit ICI, mit deutlicher Wirksamkeit beim UPS.

Bei der isolierten Extremitäteninfusion (ILI) wird eine hoch dosierte Chemotherapie lokal zur Behandlung von STS der Gliedmaßen verabreicht. Ein erfolgreicher Fallbericht über Tumorrückbildungen nach ILI plus Pembrolizumab bei zwei Patienten mit rezidivierendem MFS führte zu einer Phase-II-Studie dieser Kombination (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04332874).

Talimogen laherparepvec (T-VEC), eine durch intratumorale Injektion verabreichte onkolytische Virusimmuntherapie, ist beim metastasierten Melanom zugelassen. Eine Phase-II-Studie zeigte bei fortgeschrittenen Sarkomen in Kombination mit Pembrolizumab eine ORR von 35% und eine mittlere Ansprechdauer von 56,1 Wochen. Ein Ansprechen trat auch bei zuvor mit einer Checkpoint-Blockade behandelten Patienten auf.

Kombination mit systemischen Therapien

Die Daten zeigen, dass die Kombination von ICI und Chemotherapie die Wirksamkeit bei STS steigert. Zwei klinische Studien untersuchten das synergistische Potenzial von Pembrolizumab plus Doxorubicin, einer Anthrazyklin-Chemotherapie, die bei vielen Sarkomhistotypen eine Behandlungsgrundlage bildet. Die Ergebnisse waren vielversprechend. In der Pollack-Studie lag die ORR bei 19% und damit ähnlich wie unter Pembrolizumab oder Doxorubicin allein. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) waren mit 8,1 beziehungsweise 27 Monaten jedoch günstig. Die Livingstone-Studie zeigte eine höhere ORR von 36,7%, aber nur bescheidene Verbesserungen des mPFS und mOS mit 5,7 beziehungsweise 17 Monaten. Ein Ansprechen wurde bei UPS mit 4 von 4 und bei LMS mit 4 von 10 Patienten beobachtet.

Die Phase-II-Studie PEMBROSARC untersuchte Pembrolizumab plus metronomisches Cyclophosphamid bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), LMS, UPS und anderen Sarkomen. Die jüngste Aktualisierung zeigte bei neun Patienten eine partielle Remission als bestes Ansprechen: fünf mit DDLPS, drei mit epitheloidem Sarkom und einer mit LMS. Von den 15 eingeschlossenen Osteosarkompatienten erreichten nur 6%, also 1 von 15 Patienten, eine partielle Remission. In dieser Kohorte bestand kein Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und Ansprechen.

Eine retrospektive Analyse zeigte, dass Trabectedin plus Nivolumab bei STS sicher und wirksam war. Dies wurde durch die aktuelle NiTraSarc-Studie bestätigt. Anschließend zeigte Trabectedin in Kombination mit ICI klinische Aktivität, etwa mit Ipilimumab/Nivolumab in der SAINT-Studie (Krankheitskontrollrate [DCR]: 87,3%; ORR: 19,5%). Bei anderen Kombinationen mit Avelumab (ORR: 13%) oder Durvalumab (ORR: 7%) zeigte Trabectedin keine synergistische Wirkung. Die Kombinationen waren sicher und wiesen tolerierbare Toxizitätsprofile auf. Die meisten behandlungsbedingten Ereignisse der Grade 3-5 wurden Trabectedin zugeschrieben; darunter waren zwei tödliche Fälle febriler Neutropenie.

Auch Kombinationen aus ICI und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wurden untersucht. In der Phase-II-Studie ImmunoSarc erhielten Patienten mit fortgeschrittenem Sarkom Sunitinib und Nivolumab. Bei tolerierbarer Toxizität betrug die ORR 22% und das Gesamtüberleben nach 18 Monaten 100%. Partielle Remissionen traten bei ASPS [n = 2], Angiosarkom [n = 1], extraskelettalem myxoidem CS [n = 1] und SS [n = 1] auf. Ein Patient mit Angiosarkom erreichte eine komplette Remission.

Pembrolizumab plus Axitinib zeigte bei STS einen klinischen Nutzen bei 73% der ASPS-Patienten. Die Rate partieller Remissionen betrug 54,5% und die Rate stabiler Erkrankungen 18%, was zu einer Erweiterungskohorte für diesen Histotyp führte. Bei Patienten ohne ASPS lag die ORR nur bei 9,5%, die klinische Nutzenrate dagegen bei 42,9%. Auch eine Pilotstudie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib lieferte vielversprechende Ergebnisse mit partiellen Remissionen bei OS, malignen peripheren Nervenscheidentumoren, Angiosarkomen und SS.

In einer Phase-II-Studie mit Nivolumab plus Cabozantinib bei fortgeschrittenem Angiosarkom (Alliance A091902) wurde ein deutliches Ansprechen beobachtet: Die ORR betrug 59%, darunter zwei komplette Remissionen, und das mOS war noch nicht erreicht. Die Histotypabhängigkeit des Ansprechens wurde in Studien bei GIST mit Dasatinib + Ipilimumab und bei Knochensarkomen hervorgehoben, in denen TKI plus ICI keinen wesentlichen Nutzen zeigte. In diesen Studien wurde keine immunmodulierende Wirkung der Behandlung beobachtet.

Interessanterweise ergab eine Metaanalyse zu STS ein stärkeres Ansprechen auf TKI plus anti–CTLA-4 beim ASPS. Das beste Ansprechen zeigte sich beim UPS unter Chemotherapie plus anti–PD-1 und anti–CTLA-4. Insgesamt lag die Toxizität der Grade 3-5 zwischen 7% und 76%. Kombinationen mit Chemotherapie verursachten erhebliche hämatologische Toxizität (absolutes Risiko [AR]: 0,74 [95% CI: 0,60 bis 0,85]), während TKI-Kombinationen besser handhabbar waren (AR: 0,18 [95% CI: 0,11 bis 0,27]).

Adoptive Zelltherapie

Therapie mit gentechnisch veränderten T-Zell-Rezeptoren

Die auf T-Zell-Rezeptoren (TCR) beruhende adoptive Zelltherapie (ACT) ist eine Möglichkeit, tumorassoziierte Antigene (TAA) anzugreifen. Sarkome exprimieren bestimmte TAA, sogenannte Cancer-Testis-Antigene (CTA), in überdurchschnittlich hohen Mengen, insbesondere SS und myxoide/Rundzell-Liposarkome (MRCLS). Zu den von Sarkomen exprimierten CTA gehören NY-ESO-1, MAGE, GAGE und fetale Acetylcholinrezeptoren.

Die erste klinische Studie zu gentechnisch veränderter TCR-Therapie bei Sarkomen untersuchte 2011 die Wirksamkeit autologer NY-ESO-1-spezifischer TCR zusammen mit hoch dosiertem Interleukin-2 (IL-2) bei Patienten mit refraktärem SS und HLA-A*021. In der ersten Analyse zeigten vier von sechs Patienten eine partielle Remission nach RECIST.

Die Langzeitbeobachtung dieser Studie ergab, dass 11 von 18 Patienten mit SS, die anti-NY-ESO-1-T-Zellen erhalten hatten, ansprachen (61%). Ein Patient erreichte eine komplette Remission (CR).

Anschließend behandelte eine Phase-I-Studie zu gegen NY-ESO-1 gerichteten SPEAR-TCR Patienten mit fortgeschrittenem SS und HLA-A*021 nach einer lymphodepletierenden Behandlung mit Fludarabin und Cyclophosphamid. Es wurde eine ORR von 50% mit 6 von 12 Patienten und einer kompletten Remission gezeigt. Korrelative Analysen fanden eine Expansion und Persistenz polyfunktioneller SPEAR-T-Zellen (Ny-ESO-1c259T), die sich nach der Infusion mindestens 6 Monate lang in vivo selbst erneuerten.

Patienten mit dosisreduzierter Lymphodepletion erreichten niedrigere ORR. Zudem scheint Fludarabin wie bei hämatologischen Neoplasien erforderlich zu sein. Die NY-ESO-1-spezifische TCR-Therapie wurde auch beim MRCLS untersucht. In zwei Kohorten mit niedrig dosierter beziehungsweise standarddosierter Chemotherapie betrugen die ORR 20% beziehungsweise 40%.

Gegen MAGE-A4 gerichtete ADP-A2M4-SPEAR-TCR zeigten ein ähnliches Potenzial. In einer ersten Phase-I-Studie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren lag die ORR bei 25%; bei Patienten mit SS betrug die Rate partieller Remissionen 44%. Anschließend ergab die Spearhead-Studie bei fortgeschrittenem SS oder MRCLS eine ORR von 39%.

T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren

CAR-T-Zellen haben sich bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien als wirksame Behandlung erwiesen, was zu FDA-Zulassungen führte. Bei soliden Tumoren waren Fortschritte schwierig, bei Sarkompatienten zeigten sich jedoch erste Signale. Eine Phase-I/II-Studie nutzte die geringe Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) in Sarkomen und setzte überwiegend bei Osteosarkompatienten (OS) HER2-spezifische CAR-T-Zellen ein. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 10,3 Monate. HER2-CAR-T-Zellen wurden in einigen bei der Resektion untersuchten Tumorproben nachgewiesen; bei einem Patienten zeigte sich eine Nekrose von 90%. Die weitere Untersuchung dieser Therapie bei 10 Sarkompatienten ergab ein Einjahresgesamtüberleben von 60% sowie eine komplette Remission beim OS und eine weitere komplette Remission. Zu den weiteren in laufenden CAR-T-Zell-Studien bei Sarkomen untersuchten Zielen gehört GD2 (ClinicalTrials.gov-Kennungen: NCT03373097, NCT05080790), das bei diffusen Mittelliniengliomen und Glioblastomen vielversprechend war. In der Studie STRIvE-01 zu EGFR+/– CD19 wurden bei frühen Dosisstufen gemischte Remissionen bei 3 von 11 Patienten beobachtet.

Therapien mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten

Die TIL-Therapie ist inzwischen beim Melanom von der FDA zugelassen. Nach positiven präklinischen Untersuchungen läuft eine Phase-I-Studie zur Durchführbarkeit der TIL-Therapie bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit STS (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04052334).

CTA mit Krebsimpfstoffen angreifen

Krebsimpfstoffe sollen durch die Stimulation zellulärer und humoraler Immunität eine adaptive Antitumorantwort auslösen. Ein Patient mit Ewing-Sarkom (ES) wurde mit intratumoral in den Schambeinbereich verabreichtem Pexa-Vec behandelt. Danach blieb die Erkrankung 22 Tage stabil, schritt jedoch an anderen Stellen fort.

Bei einem Patienten löste der NY-ESO-1-exprimierende Lentivirus LV305 T-Zell- und Antikörperantworten aus. Die ORR bei Sarkompatienten betrug jedoch 4,2%. Ein dendritischer Zellimpfstoff gegen NY-ESO-1, verabreicht mit autologen NY-ESO-1-spezifischen T-Zellen und Ipilimumab, erzielte nach 90 Tagen eine ORR von 20%, entsprechend 2 von 10 Patienten, davon einer mit kompletter Remission. Die zusätzliche Gabe von Ipilimumab brachte keinen deutlichen klinischen Nutzen.

Der heterologe Impfstoff CMB305 sollte durch Ergänzung eines TLR-4-Agonisten die Ansprechraten steigern. Daten der Phase 1b deuteten auf seine Eignung bei SS und MRCLS hin, mit einer DCR von 61,9%. In der Phase-II-Studie zu CMB305 mit Atezolizumab ähnelten das progressionsfreie und das Gesamtüberleben jedoch den veröffentlichten Ergebnissen der Standardchemotherapie.

Die Erfahrungen mit NY-ESO-1-Impfstoffen bei STS waren enttäuschend; selbst die besten ORR entsprachen denen der Standardchemotherapie. Ein Patient zeigte ein anhaltendes Ansprechen, hatte jedoch zugleich eine ACT erhalten. Dies wirft die Frage auf, ob das hervorragende Ansprechen auf die Impfung statt auf die ACT zurückzuführen war.

Eine wichtige Untergruppe der STS wird durch pathognomonische Fusionsereignisse angetrieben. Diese erzeugen chimäre Proteine (TAA), die eine Immunantwort auslösen und häufig als onkogene Treiber dienen. Das Angreifen solcher fusionsbedingten Neoantigene hat sich bei anderen Tumorarten als erfolgreich erwiesen. Bei STS hat die Bekämpfung fusionsbedingter TAA mit peptidbeladenen dendritischen Zellimpfstoffen bislang keine klinisch bedeutsamen Remissionen erzielt.

Den Signalweg der Tumornekrosefaktor-α-Familie angreifen

Die Entdeckung von Ligandensignalwegen des Tumornekrosefaktors (TNF)-α als Möglichkeit, selektiv die Apoptose in Tumorzellen zu beeinflussen, weckte Interesse an Wirkstoffen gegen die Rezeptoren dieser Familie. Frühe Hepatotoxizität und mangelndes Potenzial behinderten diese Bemühungen jedoch weitgehend. Ein funktionelles Mimetikum des TNF-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) der dritten Generation bindet den Todesrezeptor 5 (DR5) und löst dessen Clusterbildung aus. Es lieferte in der KS-Kohorte einer Phase-I-Studie vielversprechende frühe Daten. INBRX-109 führte zu einer DCR von 87% mit einer Wirkdauer von mehr als 180 Tagen. Das PFS betrug 7,6 Monate, die PFS-Rate nach 6 Monaten 58%. Diese Phase-I-Daten führten zu einer laufenden Zulassungsstudie beim konventionellen KS (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT03715933).

Eine weitere laufende Studie (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT03715933) untersucht das Medikament bei zwei anderen Sarkomuntertypen: ES und SDH-defizientem GIST. Frühere Studien beim ES wiesen DR5 auf der Oberfläche primärer Gewebeproben nach; bei GIST wurde DR5 in Zelllinien nachgewiesen. Bei refraktärem ES wird INBRX-109 mit Temozolomid und Irinotecan kombiniert, während Patienten mit SDH-defizientem GIST es allein erhalten.

Das Tumormikromilieu verändern

Das Tumormikromilieu (TME) behindert durch verschiedene Mechanismen die Erkennung und Aktivierung des Immunsystems. Neue Studien gegen dieses immunsuppressive Umfeld greifen unterschiedliche immundämpfende Signalmoleküle an. Tumorassoziierte Makrophagen (TAM), die sich aus myeloiden Suppressorzellen (MDSC) entwickeln, fördern durch die Freisetzung angiogener Faktoren das Wachstum von Krebszellen. Sie verbessern die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und setzen zugleich immunsuppressive Zytokine frei. Die Aktivierung des Rezeptors für koloniestimulierenden Faktor 1 (CSF1R) ermöglicht im TME die Umwandlung myeloider Vorläuferzellen in immunsuppressive M2-Makrophagen. Strategien zur Blockade der CSF1R-Signalübertragung umfassen niedermolekulare intrazelluläre Hemmstoffe der Rezeptorsignale und extrazellulär wirkende Antikörper gegen den CSF1-Liganden oder den Rezeptor selbst. Eine Phase-I-Studie untersuchte bei metastasiertem Sarkom den niedermolekularen Hemmstoff DCC-3014 zusammen mit Avelumab. Sie zeigte eine Abnahme zirkulierender MDSC und eine stabile Erkrankung bei drei von 13 Patienten (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04242238).

Ein weiteres neues Ziel im TME, das das Tumorwachstum unterstützt, ist CD73. Sarkome exprimieren hohe Mengen von CD73 auf ihrer Zelloberfläche. Diese weit verbreitete Nukleotidase wandelt Adenosinmonophosphat in extrazelluläres Adenosin um. Die Adenosin-Signalübertragung kann das Metastasierungspotenzial von Tumorzellen steigern. Die Bindung an Rezeptoren auf Immunzellen reguliert dagegen die Funktionen von T-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und Makrophagen herunter. Klinische Studien versuchen, durch Eingriffe in die Adenosinwirkung das hemmende TME zu überwinden. Eine Phase-II-Studie untersucht den gezielten CD73-Hemmer Oleclumab zusammen mit Durvalumab bei verschiedenen Sarkomuntertypen. Eine weitere Studie prüft bei DDLPS den oralen Adenosinantagonisten Etrumadenant plus den PD-1-Inhibitor Zimberelimab (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT05886634).

Ein weiteres häufig exprimiertes Transmembranprotein, das zur Immunsuppression im TME beiträgt, ist CD47. Dieses Molekül bindet verschiedene Proteine, darunter Mitglieder der Familie signalregulierender Proteine, Integrine und Thrombospondin. Seine Wechselwirkung über entsprechende Liganden auf Makrophagen verhindert die Phagozytose von Zellen. Durch CD47-Expression verringern Tumorzellen die Aktivität der Makrophagen im TME. CD47 wird bei OS und verschiedenen STS exprimiert. In präklinischen Modellen steigerte eine CD47-Blockade die Phagozytose von Krebszellen und verringerte die metastasierte Erkrankung. Eine Phase-I/II-Studie zeigte bei fortgeschrittenem LMS klinische Aktivität des löslichen Fusions-Köderrezeptors Ontorpacept plus Doxorubicin mit einer DCR von 80%.

Biomarker des Ansprechens auf Immuntherapie bei Weichteilsarkomen

Wirksamkeit bei unterschiedlichen Sarkomhistotypen

ICI-Studien, die alle STS-Histotypen einschlossen, waren meist enttäuschend; die Ansprechraten lagen nur bei etwa 15%. Eine Metaanalyse klinischer Phase-II-Studien ergab für PD-1/PD-L1-Inhibitoren eine Gesamtansprechrate von 15,1%. Zwischen den Histologien bestanden jedoch erhebliche Unterschiede. Insbesondere zeigten UPS ein stärkeres Ansprechen als LPS, LMS oder SS. Der am besten auf ICI mit PD-1/PD-L1- und/oder CTLA-4-Hemmung ansprechende Histotyp war das seltene ASPS mit Ansprechraten von über 35% und damit deutlich höheren Werten als bei anderen Histotypen. Angesichts der insgesamt niedrigen Ansprechraten bei den häufigsten Histotypen werden jedoch histotypübergreifende oder histotypunabhängige Biomarker für das ICI-Ansprechen benötigt.

Bedeutung krebsübergreifender Biomarker bei Weichteilsarkomen

Tumormutationslast

Die TMB misst die Anzahl der Mutationen im Exom eines Tumors. Bei vielen soliden Tumorarten wurden bei hoher TMB stärkere Ansprechraten auf PD-1-Blockade berichtet. Diese Untersuchung und die anschließende FDA-Zulassung verwenden einen Schwellenwert von 10 Mutationen pro Megabase (Mb), um Tumoren mit hoher und niedriger TMB zu unterscheiden. Die meisten Weichteilsarkome haben jedoch eine sehr niedrige TMB mit einem Median von unter drei Mutationen pro Mb. Nur 2% werden als TMB-hoch eingestuft, weshalb die TMB bei STS kein praktikabler Biomarker ist.

Interessanterweise kommen Tumoren mit hoher TMB bei manchen Histologien häufiger vor, insbesondere beim Angiosarkom. Im Angiosarkom-Projekt wurde für Angiosarkome an Kopf und Kopfhaut eine höhere TMB von 20,7 Mutationen/Mb als bei anderen Angiosarkomen berichtet. Zwei Patienten mit Angiosarkom an Kopf oder Kopfhaut profitierten von einer PD-1-Blockade; bei drei Patienten mit Angiosarkomen anderer Regionen wurde kein klinischer Nutzen beobachtet. Diese Zahlen reichen zwar nicht für eine Schlussfolgerung zum Zusammenhang zwischen TMB und Immuntherapieansprechen aus, sprechen aber für die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen.

Mismatch-Reparaturdefizienz und Mikrosatelliteninstabilität

Eine Mismatch-Reparaturdefizienz (MMRd) ist bei Tumoren mit höherer TMB verbunden und kann zu Mikrosatelliteninstabilität (MSI) führen. MMRd ist mit höheren Ansprechraten auf PD-1-Blockade assoziiert. MMRd und MSI sind bei STS jedoch selten und betreffen nur 1% der Tumoren. Wichtige Ausnahmen sind pleomorphe und embryonale RMS mit hoher MMRd-Häufigkeit.

Bemerkenswert ist, dass STS mit MMRd eine niedrigere TMB aufweisen als die meisten anderen MMRd-Tumoren außerhalb der Sarkomgruppe. Deshalb sind MMRd und MSI für die Immuntherapie bei STS nur begrenzt anwendbar.

PD-1-Expression

Die PD-L1-Expression durch Krebs- oder Immunzellen gilt als potenzieller TME-Biomarker für das Ansprechen auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren und wurde von FDA und EMA als Biomarker anerkannt. Bei STS wurden große Unterschiede der PD-L1-Expression zwischen Histotypen und einzelnen Tumoren berichtet. Die korrelative Analyse von SARC028 zeigte, dass die PD-L1-Expression sowohl in Tumor- als auch in Immunzellen bei auf PD-1-Blockade ansprechenden Patienten stärker war. Beim OS wurde dieser Zusammenhang nicht berichtet. Auch Vorbehandlungen wie RT können die PD-L1-Expression beeinflussen. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass PD-L1 ein wertvoller Immuntherapie-Biomarker bei STS sein könnte; weitere Studien sind jedoch erforderlich.

Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren und Tumormikromilieus bei STS

Die zelluläre Zusammensetzung von Tumoren kann neben malignen Zellen auch Fibroblasten, Endothelzellen und nahezu alle Immunzelltypen umfassen. Diese unterschiedlichen Zellpopulationen treten in intensive Wechselwirkungen und bilden das TME. Bei vielen Krebsarten wurde gezeigt, dass seine Zusammensetzung eng mit dem Ansprechen auf ICI oder einer Resistenz dagegen zusammenhängt.

B-Zellen und TLS

Eine eingehende transkriptombasierte Charakterisierung des TME bei Weichteilsarkomen ermöglichte eine Immunklassifikation mit fünf Sarkom-Immunklassen (SIC). Die Klassen A, C und E wiesen unterschiedliche Profile auf: immunologische Wüste, starke Gefäßversorgung beziehungsweise hohe Immunaktivität. Die immunaktive SIC E war mit längerem Überleben verbunden; B-Zellen erwiesen sich als wichtigster bestimmender Faktor des Überlebens. Ein Merkmal der SIC-E-Tumoren ist das Vorliegen von TLS. Dabei handelt es sich um lymphknotenähnliche Ansammlungen von Lymphozyten im Tumor oder seiner unmittelbaren Umgebung. Reife TLS besitzen ein funktionelles Keimzentrum. Sie können zahlreiche Aufgaben übernehmen, darunter die Einleitung und Aktivierung der Antitumorimmunantwort. Bei vielen verschiedenen malignen Erkrankungen wurde ein verbessertes Überleben gezeigt; TLS können als Teil eines lokalen Krebsimmunitätszyklus betrachtet werden.

SIC-E-Tumoren zeigten ein deutlich stärkeres Ansprechen auf Pembrolizumab als andere SIC. In der immunarmen SIC A sprach kein Patient an. TLS wurden auch beim Melanom und Nierenkrebs als potenzielle Biomarker beschrieben, was auf eine breitere Anwendbarkeit hindeutet. Eine krebsübergreifende Studie kam zu dem Schluss, dass TLS mit reifen Keimzentren das ICI-Ansprechen unabhängig von der PD-L1-Expression vorhersagen. Zur Bestätigung dieser Ergebnisse untersuchte PEMBROSARC eine weitere Kohorte, die anhand vorhandener TLS im Tumor ausgewählt und mit Pembrolizumab plus niedrig dosiertem Cyclophosphamid behandelt wurde. In der TLS+-Kohorte betrug die ORR 30% und war damit deutlich höher als die 2,4% in der Gesamtkohorte. Bei TLS+-Tumoren war das Ansprechen mit einer geringeren Dichte regulatorischer T-Zellen und einer stärkeren Infiltration vollständig differenzierter, auf die Antikörperproduktion spezialisierter B-Zellen verbunden. Dies erinnert an ähnliche Ergebnisse beim klarzelligen Nierenzellkarzinom und nichtkleinzelligen Lungenkrebs. Dazu passend zeigte eine aktuelle Studie zu Durvalumab plus Pazopanib ein verbessertes PFS bei höherer B-Zell-Präsenz.

CD8+-T-Zellen

Das Vorliegen potenziell zytotoxischer CD8+-T-Zellen wurde bei verschiedenen Krebsarten mit einem stärkeren ICI-Ansprechen verbunden. Die korrelative Untersuchung von SARC028 berichtete eine höhere Infiltration von CD8+-T-Zellen in ansprechenden Tumoren. Weitere Analysen dieses Datensatzes zeigten einen stärkeren Zusammenhang zwischen CD8+-T-Zellen und Ansprechen bei hoher Neoantigenlast. Bei der Kombination von CD8+-T-Zellen und TMB war dieser Trend nicht erkennbar. Dies deutet darauf hin, dass die Neoantigenlast eine stärkere prädiktive Bedeutung haben könnte.

Eine Studie zur onkolytischen Immuntherapie T-VEC plus dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab berichtete einen Zusammenhang zwischen dem Ansprechen und dem Vorliegen von CD8+-T-Zellen am Tumorrand vor der Behandlung. Eine Untersuchung zum IL-2-Signalwegagonisten Bempegaldesleukin plus dem anti–PD-1-Antikörper Nivolumab fand eine Korrelation des Ansprechens mit CD8+-T-Zell-Infiltraten und PD-1-Expression. Die Expression des Hedgehog-Signalwegs war dagegen mit Behandlungsresistenz verbunden. Immunologisch heiße Tumoren mit vielen T-, B- und NK-Zellen waren bei Patienten, die auf verschiedene ICI-Kombinationen ansprachen, angereichert. Interessanterweise war diese Tumorklasse auch mit der Expression transponierbarer Elemente und epigenetischer Regulatoren assoziiert.

Weitere TME-Marker

TAM sind ein wachsendes Forschungsgebiet; viele therapeutische Strategien richten sich gegen sie. Ihr Zusammenhang mit Immuntherapie bei STS wurde bislang jedoch nur wenig untersucht. Die korrelative Analyse von SARC028 berichtet eine stärkere Präsenz von Makrophagen in auf Pembrolizumab ansprechenden Tumoren. Größere Studien sind notwendig, um das Potenzial tumorassoziierter Makrophagen als Immuntherapie-Biomarker zu bewerten.

Eine aktuelle Studie zeigt eine Korrelation zwischen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen und dem Überleben von Sarkompatienten unter ICI. Tumoren von Patienten mit solchen Ereignissen wiesen eine stärkere Infiltration durch dendritische Zellen, CD8+-T-Zellen und regulatorische T-Zellen auf. Weitere Entzündungsindizes, beispielsweise ein niedriges Lymphozyten-Monozyten-Verhältnis, wurden als prognostische oder das Therapieansprechen anzeigende Marker hervorgehoben.

Schlussfolgerungen und künftige Entwicklungen

Knochensarkome (BS) und Weichteilsarkome (STS) bleiben im fortgeschrittenen Stadium eine schwerwiegende Diagnose mit schlechter Prognose. Trotz zunehmender Behandlungsmöglichkeiten bleibt ein dauerhaftes Ansprechen auf Checkpoint-Blockade schwierig. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass manche STS tatsächlich immunogen sind und Immuntherapie bei ihrer Behandlung eine Rolle spielen kann. Das ICI-Ansprechen ist bei STS insgesamt zwar nicht hoch, es besteht jedoch histologiespezifische Aktivität. Eine genauere immunologische Charakterisierung dieser ICI-empfindlichen Tumoren wird helfen, Behandlungsstrategien auszurichten. Die unterschiedlichen Remissionen unterstreichen den Bedarf an histologiespezifischen Ansätzen, die in das Design klinischer Studien und in korrelative Untersuchungen zur Identifikation prädiktiver Biomarker einfließen sollten.

Die Ergebnisse bei BS waren noch enttäuschender. Die Checkpoint-Blockade ist im Wesentlichen unwirksam, weshalb alternative immuntherapeutische Möglichkeiten untersucht werden müssen.

Angesichts des TME bei Sarkomen benötigen die meisten histologischen Untertypen wahrscheinlich einen multimodalen Ansatz, um eine wirksame Antitumorimmunität auszulösen. Dementsprechend wurden durch Kombinationen mit RT oder anderen systemischen Therapien verbesserte ORR erzielt.

Ebenso zeigten ACT-Verfahren wie die gegen CTA gerichtete TCR-Therapie beeindruckende Ansprechraten bei fortgeschrittenem SS und MRCLPS. Bei den meisten ansprechenden Patienten kommt es jedoch letztlich zu einem Rückfall. Das Verständnis primärer und erworbener Resistenzmechanismen wird wichtig sein, um diese Strategie zu verbessern. Von Vorteil wäre auch, den Einsatz von TCR-Therapien durch Technologien zur Überwindung der HLA-Beschränkung auszuweiten und weitere TAA zu identifizieren.

Angesichts der hervorragenden Remissionen durch gentechnisch veränderte TCR bei STS sind die enttäuschenden Ergebnisse dendritischer Zellimpfstoffe gegen dasselbe Antigen ein Anlass, TCR-Therapien gegen fusionsbedingte Neoantigene weiter zu untersuchen.

Wie lassen sich diese Erkenntnisse in der klinischen Praxis nutzen?

Derzeit bleibt Atezolizumab beim ASPS die einzige FDA-zugelassene Checkpoint-Blockade bei Sarkomen. Beim Angiosarkom, UPS und DDLPS ist in den USA ein Zugang zu Pembrolizumab oder Nivolumab über die Kompendiumsliste des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) möglich. Selbst bei diesen Untertypen müssen jedoch dringend Biomarker für Ansprechen und Resistenz identifiziert werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe in klinischen Studien zu untersuchen. Weitere internationale Studien würden auch den weltweiten Zugang verbessern. Da die Wirksamkeit einer alleinigen Checkpoint-Blockade auf wenige Histologien beschränkt ist, werden Kombinationsstrategien unter Berücksichtigung ihres Nutzen-Risiko-Verhältnisses an Bedeutung gewinnen. Die zusätzliche Gabe von Ipilimumab rechtfertigt die in den Alliance-Erweiterungskohorten bei UPS/DDLPS beobachtete Zunahme der Toxizität nicht.

Klinische Studien sollten mit histologiespezifischen Kohorten fortgeführt werden; die Gewinnung von Gewebeproben ist dabei besonders wichtig. Obwohl TLS bislang der vielversprechendste Biomarker sind, führte die Auswahl anhand von TLS nur zu einer Ansprechrate von 30% auf Checkpoint-Blockade. Letztlich wird ein Biomarkerpanel benötigt, um die behandelnden Ärzte zu unterstützen.

Neue Checkpoints wie das Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3) könnten bei Sarkomen berücksichtigt werden. Wichtig ist auch, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Präsenz regulatorischer T-Zellen und myeloider Suppressorzellen beeinflussen. Derzeit gibt es nur wenige Substanzen, die diese Signalwege wirksam angreifen können. Neue bispezifische Fusionsproteine gegen immunonkologische Signalwege, die CD80 herunterregulieren, IL2 hochregulieren und NK-Zellen aktivieren, werden in laufenden klinischen Studien untersucht.

Im Bereich der adoptiven Zelltherapie wird ein gegen MAGEA-4 gerichteter TCR (afami-cel) von der FDA geprüft. Dies könnte die zweite für solide Tumoren zugelassene ACT werden. Es verdeutlicht den Fortschritt, zeigt aber zugleich die Notwendigkeit, die Anwendbarkeit auf weitere HLA-Untertypen auszuweiten. Die Identifikation von Resistenzmechanismen wie dem Verlust der Antigenexpression oder einer verminderten Antigenpräsentation wird das Gebiet ebenfalls voranbringen. Nach der Zulassung von Lifileucel beim ICI-refraktären Melanom ist dies ein anregender Ansatz, der auch bei Sarkomen berücksichtigt werden sollte.

Obwohl auf diesem Gebiet Fortschritte erzielt wurden, bleiben viele Fragen offen. Institutionsübergreifende Zusammenarbeit sowohl bei klinischen Studien als auch bei korrelativen Untersuchungen ist entscheidend für die hier dringend benötigten Fortschritte.