ایمنی‌درمانی در سارکوم؛ داده‌های کنونی و راهبردهای امیدبخش

سارکوم بافت نرم سرطانی نادر در عضله، چربی و دیگر بافت‌های همبند است. نادر بودن، یافتن بیمار کافی برای مطالعه بالینی را دشوار می‌کند و موجب شده طی 30 سال گذشته پیشرفت مهمی در درمان ثبت نشود.

درمان استاندارد با نوع، مرحله، محل تومور و سلامت عمومی متفاوت است و معمولاً ترکیبی از جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی است. جراحی برای برداشت کامل اغلب انتخاب نخست است. پرتو پیش یا پس از آن برای کوچک کردن تومور یا کشتن سلول باقی‌مانده و شیمی‌درمانی سیستمیک برای هدف گرفتن باقیمانده میکروسکوپی استفاده می‌شود. اما در حدود 50% بیماران پرخطر، پس از درمان عود یا متاستاز رخ می‌دهد. همچنین ایمنی‌درمانی و درمان هدفمند در سال‌های اخیر در سارکوم نقش مهمی یافته‌اند.

پیشرفت‌های مهم سال‌های اخیر عبارت‌اند از:

• Tazemostat برای سارکوم اپی‌تلوئید پیشرفته در ژانویه 2020 تأیید FDA گرفت
• ایمنی‌درمانی آتزولیزوماب برای سارکوم بافت نرم آلوئولار در دسامبر 2022 تأیید FDA گرفت
• نقطه عطف سارکوم سینوویال؛ نخستین درمان سلول T در مسیر تأیید FDA

مقاله زیر، پژوهش‌های ارائه‌شده در ASCO 2024 و پژوهش‌های برجسته سال‌های اخیر ایمنی‌درمانی سارکوم را جمع‌بندی می‌کند و ترجمه مقاله منتشرشده در 23 مه 2024 در ASCO Educational Book با عنوان «Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies» است.

ایمنی‌درمانی‌ها در سارکوم

سارکوم‌ها به‌طور سنتی با بار جهشی تومور (TMB) پایین و کاهش نفوذ سلول T و سطح بالای H1F1α، ماکروفاژ و نوتروفیل در ریز‌محیط سرکوبگر ایمنی تومور (TME)، به‌عنوان تومورهای از نظر ایمنی خاموش شناخته می‌شوند.

اما پژوهش‌ها نشان داده زیرگروهی از سارکوم با TMB بالا، بیان PDL-1، سلول T دارای CD8+ یا ساختار لنفوئیدی ثالثیه (tertiary lymphoid structures: TLS)، ویژگی ایمنی «گرم» و حساسیت به ایمنی‌درمانی دارد.

شواهد کنونی در سارکوم استخوان (bone sarcomas: BS) و بافت نرم (soft tissue sarcomas: STS) را مرور می‌کنیم؛ شامل مهارکننده نقطه وارسی (ICI)، سلول‌درمانی‌های تطبیقی مانند گیرنده سلول T مهندسی‌شده، سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR)، لنفوسیت نفوذکننده تومور (TIL)، واکسن سرطان و نشانگر پاسخ.

نکات به‌یادماندنی

• سارکوم مجموعه پیچیده‌ای با زیرنوع‌های متعدد و زیست‌شناسی/ریز‌محیط ایمنی ویژه هرکدام است؛ بنابراین در توسعه داروی ایمونوانکولوژی، رویکرد اختصاصی بافت‌شناختی لازم است.
• مهار تک‌دارویی نقطه وارسی در بیشتر زیرنوع‌ها اثر محدود داشته و نیاز به رویکرد جایگزین و نشانگر پیش‌بینی‌کننده را برجسته می‌کند.
• ترکیب با شیمی‌درمانی، پرتو، مهارکننده تیروزین‌کیناز و داروی جدید در حال توسعه است، اما هیچ‌کدام در حد تغییر عمل بالینی اثبات نشده‌اند.
• سلول‌درمانی تطبیقی با گیرنده T هدف‌گیرنده آنتی‌ژن اختصاصی سرطان (MAGEA4) برای سارکوم سینوویال مؤثرتر است؛ باید محدودیت آنتی‌ژن لکوسیتی انسانی را برطرف کرد، کاربرد را گسترش داد، اهداف و رویکردهای جدید مانند گیرنده کایمریک یافت و دوام را بیشتر کرد.
• ساختار لنفوئیدی ثالثیه دست‌کم برای مهار تک‌دارویی نقطه وارسی، نشانگر پیش‌بینی‌کننده امیدبخش است؛ اما در سارکوم کم‌شیوع است و به درمان و نشانگر با کاربرد گسترده‌تر نیاز است.

مهارکننده‌های نقطه وارسی ایمنی

مهارکننده‌های نقطه وارسی ایمنی (ICIs)، با تنظیم پیام‌های سرکوبگر سلول T، مقابله مؤثرتر ایمنی با سرطان را ممکن می‌کنند. پیام‌های مهاری CTLA-4 و PD-1/PD-L1 را هدف می‌گیرند. ICIs به‌تنهایی یا در ترکیب مؤثر بوده‌اند و FDA استفاده آنها را برای بیش از 50 تومور جامد، تومور نقص ترمیم عدم‌تطابق (MMR) و بار جهشی بالا (TMB) تأیید کرده است.

چند مطالعه موفقیت مشخص ICIs در سارکوم بافت نرم (STS) را نشان داده‌اند. SARC028 فاز II نخستین مطالعه اثربخشی پمبرولیزوماب (مهارکننده PD-1) در STS شامل سارکوم پلئومورفیک تمایزنیافته [UPS]، لیپوسارکوم تمایززدا [DDLPS]، لیومیوسارکوم [LMS] و سینوویال [SS]، یا سارکوم استخوان (BS) شامل یوئینگ [ES]، استئوسارکوم [OS] و کندروسارکوم [CS] بود. ORR در STS برابر 18% و بهترین پاسخ در UPS (4 نفر از 10) و DDLPS (2 نفر از 10) بود. ORR در BS ناامیدکننده و 5% بود. همگروه توسعه‌ای SARC028 فعالیت پمبرولیزوماب در UPS را با 23% ORR تأیید کرد، اما پاسخ DDLPS با 10% ORR کمتر بود.

AcSE فاز II ناهمگونی پاسخ پمبرولیزوماب را در زیرنوع نادر نشان داد؛ در سارکوم بافت نرم آلوئولار (ASPS) و سارکوم فاقد SMARCA4 یا تومور رابدویید بدخیم، به‌ترتیب 50% و 25% پاسخ جزئی (PR) دیده شد. دو پاسخ کامل (CR) در ASPS و سارکوم اپی‌تلوئید دیده شد.

اما BS با ICIs نتایج ضعیف داشت. SARC28 در ES، OS و CS، 5% ORR داشت. PROMO نتایج ناامیدکننده پمبرولیزوماب را در 12 بیمار استئوسارکوم (OS) تکرار کرد و زود متوقف شد. مطالعه کودکان فاز I/II شامل ملانوما، تومور جامد PD-L1 مثبت (عمدتاً ES و OS) و لنفوم نیز PR را در 3 نفر از 33 بیمار سارکوم نشان داد.

بررسی تک‌دارویی دیگر ICIها مانند نیوولوماب مهارکننده PD-1 یا ایپیلیموماب مهارکننده CTLA-4 کم‌حاصل‌تر بود. بازوی نیوولوماب تنها در Alliance فقط 5% پاسخ ثبت کرد و بیشتر دنبال نشد.

مطالعه مشاهده‌ای سارکوم تحت ICI، پاسخ بیشتر ASPS را یافت و به مطالعات آینده‌نگر سود مهار PD-1/PD-L1 در این بافت‌شناسی انجامید. آتزولیزوماب با پاسخ بادوام در یک‌سوم بیماران ASPS عالی بود و تأیید FDA گرفت. اما این موفقیت در جمعیت عمومی سارکوم iMATRIX فاز I/II تکرار نشد: از 40 کودک BS + STS، فقط شش نفر بیماری پایدار و هیچ پاسخ عینی نداشتند.

ایمنی‌درمانی ترکیبی (راهبردهای ترکیب)

چون تک‌دارویی ICI برای بیشتر سارکوم‌ها عمدتاً ناموفق بود، مهار دوگانه و ترکیب‌ها در Alliance فاز II بررسی شد. ORR نیوولوماب و ایپیلیموماب 16% بود و در LMS، میکسوفیبروسارکوم (MFS)، UPS و آنژیوسارکوم پاسخ دیده شد. همگروه توسعه‌ای UPS و DDLPS، 14% ORR داشت. DART فاز II در آنژیوسارکوم 25% ORR را تأیید کرد؛ مطالعه فاز II دوروالوماب + ترملیموماب نیز الگوی اختصاصی بافت، با بهترین پاسخ ASPS مانند دیگر مطالعات، داشت. نتایج RAR-Immune فاز III نیوولوماب و ایپیلیموماب موردانتظار است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04741438).

پایلوت اخیر بمپگالدسلوکین و نیوولوماب در سارکوم متاستاتیک، بیشترین ORR را در آنژیوسارکوم + UPS داشت؛ نفوذ سلول T دارای CD8+ و بیان PD-1 با ORR بهتر ارتباط داشت.

تحلیل گذشته‌نگر 88 بیمار STS متاستاتیک با پمبرولیزوماب، نیوولوماب، ایپیلیموماب یا ترکیبشان نیز پاسخ بیشتر UPS و LMS را نشان داد.

ترکیب با درمان موضعی

پرتودرمانی (RT) موضعی ممکن است آنتی‌ژن مرتبط با تومور (TAAs) بسازد، ایمنی‌زایی تومور کم‌TMB را بالا ببرد و حساسیت به ICI را وابسته به سلول T بیشتر کند. مطالعات نئوادجوانت، RT همراه ICI را بسیار امیدبخش، با اثربخشی مهم UPS، نشان داده‌اند.

انفوزیون اندام ایزوله (ILI) تجویز موضعی شیمی‌درمانی دوزبالا برای STS اندام است. گزارش موفق دو بیمار MFS عودکرده با پسرفت پس از ILI و پمبرولیزوماب، به مطالعه فاز II این ترکیب انجامید (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04332874).

تالیموژن لاهرپارپوک (T-VEC)، ایمنی‌درمانی ویروسی انکولیتیک تزریق داخل تومور، برای ملانومای متاستاتیک تأیید شده است. فاز II همراه پمبرولیزوماب در سارکوم پیشرفته، 35% ORR و میانگین پاسخ 56.1 هفته داشت و در افرادی که قبلاً مهار نقطه وارسی گرفته بودند هم پاسخ دیده شد.

ترکیب با درمان سیستمیک

شواهد نشان می‌دهند ICI همراه شیمی‌درمانی در STS اثربخشی را بیشتر می‌کند. دو مطالعه با آنتراسیکلین، پایه درمان بسیاری بافت‌های سارکوم، هم‌افزایی دوکسوروبیسین و پمبرولیزوماب را با نتایج امیدبخش آزمودند. Pollack، 19% ORR شبیه هر دارو تنها، اما mPFS برابر 8.1 ماه و mOS برابر 27 ماه مطلوب داشت. Livingstone، ORR بیشتر 36.7% اما بهبود اندک mPFS و mOS (5.7 ماه + 17 ماه) داشت. پاسخ در UPS (4 از 4) و LMS (4 از 10) بود.

PEMBROSARC فاز II، پمبرولیزوماب و سیکلوفسفامید مترونومیک را در GIST، LMS، UPS و دیگر سارکوم‌ها ارزیابی کرد. آخرین به‌روزرسانی، بهترین پاسخ PR را در نُه نفر (پنج DDLPS، سه اپی‌تلوئید، یک LMS) نشان داد. از 15 استئوسارکوم، فقط 6% (1 از 15) PR داشتند. در این همگروه بیان PD-L1 با پاسخ مرتبط نبود.

تحلیل گذشته‌نگر، ترابکتدین و نیوولوماب را در STS ایمن و مؤثر یافت؛ NiTraSarc اخیر تأیید کرد. سپس ترابکتدین همراه ICI فعالیت بالینی داشت؛ ایپیلیموماب/نیوولوماب در SAINT، کنترل بیماری [DCR] 87.3% و ORR 19.5% داشت. ترابکتدین با آولوماب (ORR 13%) یا دوروالوماب (ORR 7%) هم‌افزا نبود. ترکیب‌ها ایمن و با سمیت تحمل‌پذیر بودند؛ بیشتر رخدادهای درجه 3-5 به ترابکتدین نسبت داده شد، از جمله دو نوتروپنی تب‌دار کشنده.

ترکیب ICI با مهارکننده تیروزین‌کیناز (TKI) هم بررسی شد. در ImmunoSarc فاز II، سونیتینیب و نیوولوماب برای سارکوم پیشرفته، سمیت تحمل‌پذیر و 22% ORR داشت و بقای کلی 18 ماهه 100% بود (PR در ASPS [n = 2]، آنژیوسارکوم [n = 1]، CS میکسویید خارج‌اسکلتی [n = 1]، SS [n = 1]). یک بیمار آنژیوسارکوم CR داشت.

پمبرولیزوماب و آکسیتینیب در STS برای 73% ASPS سود بالینی داشت؛ PR 54.5% و SD 18% بود و همگروه توسعه‌ای این بافت ایجاد شد. در غیرASPS، ORR فقط 9.5% اما سود بالینی 42.9% بود. پایلوت پمبرولیزوماب و لنواتینیب نیز با PR در OS، تومور بدخیم غلاف عصب محیطی، آنژیوسارکوم و SS امیدبخش بود.

در فاز II نیوولوماب و کابوزانتینیب برای آنژیوسارکوم پیشرفته (Alliance A091902)، پاسخ مهم با 59% ORR و دو CR دیده شد و mOS حاصل نشد. پاسخ اختصاصی بافت در مطالعات GIST (داساتینیب + ایپیلیموماب) و BS برجسته شد که TKI و ICI سود مهمی نداشتند. اثر تعدیل ایمنی درمان در آنها دیده نشد.

فراتحلیل STS نشان داد TKI و anti–CTLA-4 در ASPS پاسخ بیشتر و شیمی‌درمانی همراه anti–PD-1 و anti–CTLA-4 در UPS بهترین پاسخ را داشت. سمیت درجه 3-5 از 7% تا 76% متغیر بود. ترکیب شیمی‌درمانی سمیت خونی مهم داشت (خطر مطلق [AR]، 0.74 [95% CI, 0.60 تا 0.85])؛ ترکیب TKI قابل‌کنترل‌تر بود (AR، 0.18 [95% CI, 0.11 تا 0.27]).

سلول‌درمانی تطبیقی

درمان گیرنده سلول T مهندسی‌شده

سلول‌درمانی تطبیقی (ACT) مبتنی بر گیرنده سلول T (TCR) روشی برای هدف گرفتن TAA است. سارکوم، به‌ویژه SS و لیپوسارکوم میکسویید/سلول‌گرد (MRCLS)، TAA موسوم به آنتی‌ژن سرطان-بیضه (CTA) را بیش‌ازحد بیان می‌کند. CTAهای آن شامل NY-ESO-1، MAGE، GAGE و گیرنده استیل‌کولین جنینی‌اند.

در 2011، نخستین کارآزمایی TCR مهندسی‌شده سارکوم، گیرنده اتولوگ اختصاصی NY-ESO-1 را همراه اینترلوکین-2 (IL-2) دوزبالا در SS مقاوم دارای HLA-A*021 ارزیابی کرد. در تحلیل نخست، چهار نفر از شش بیمار PR براساس RECIST داشتند.

پیگیری درازمدت نشان داد از 18 بیمار SS دریافت‌کننده سلول T ضد NY-ESO-1، تعداد 11 نفر (61%) پاسخ دادند و یک نفر CR داشت.

سپس فاز I گیرنده SPEAR هدف‌گیرنده NY-ESO-1، بیماران SS پیشرفته HLA-A*021 را پس از لنفودپلیشن فلودارابین و سیکلوفسفامید درمان کرد. ORR 50% (6 از 12) و یک CR بود. تحلیل همبستگی، گسترش و پایداری سلول T چندعملکردی SPEAR (Ny-ESO-1c259T) با خودنوسازی درون‌تنی دست‌کم 6 ماه پس از انفوزیون را نشان داد.

دوز کمتر لنفودپلیشن ORR کمتری داشت. فلودارابین نیز مانند بدخیمی خونی ضروری به نظر می‌رسد. TCR اختصاصی NY-ESO-1 در MRCLS هم بررسی شد؛ همگروه شیمی‌درمانی کم‌دوز و دوز استاندارد به‌ترتیب 20% و 40% ORR داشتند.

TCRهای ADP-A2M4 SPEAR علیه MAGE-A4 نیز امیدبخش بودند. در نخستین فاز I تومور جامد پیشرفته، ORR 25% و در SS، PR 44% بود. سپس Spearhead در SS یا MRCLS پیشرفته 39% ORR داشت.

درمان سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک

سلول CAR T در چند بدخیمی خونی مؤثر بوده و تأیید FDA گرفته است. پیشرفت در تومور جامد دشوار است، اما در سارکوم نشانه‌هایی دیده شده است. با استفاده از بیان پایین گیرنده 2 عامل رشد اپیدرمی انسانی (HER2)، فاز I/II سلول CAR T اختصاصی HER2، عمدتاً در استئوسارکوم (OS)، میانه بقای کلی (OS) 10.3 ماه داشت. HER2-CAR T در بعضی نمونه‌های برداشت تومور یافت شد و یک بیمار 90% نکروز داشت. بررسی بیشتر در 10 بیمار سارکوم، بقای کلی یک‌ساله 60% و یک CR در OS همراه یک CR دیگر نشان داد. اهداف دیگر CAR T در سارکوم شامل GD2 (شناسه‌های ClinicalTrials.gov: NCT03373097، NCT05080790) است که در گلیومای منتشر خط میانی و گلیوبلاستوما امیدبخش بوده؛ در EGFR+/– CD19 مطالعه STRIvE-01، پاسخ مختلط در 3 نفر از 11 بیمار در دوزهای اولیه دیده شد.

درمان با لنفوسیت نفوذکننده تومور

TIL اکنون برای ملانوما تأیید FDA دارد. پس از پیش‌بالینی مطلوب، فاز I امکان‌پذیری TIL در نوجوان و جوان STS در جریان است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04052334).

هدف گرفتن CTA با واکسن سرطان

واکسن سرطان با تحریک ایمنی سلولی و هومورال، پاسخ تطبیقی ضدتومور را هدف دارد. یک بیمار سارکوم یوئینگ (ES) با Pexa-Vec داخل تومور ناحیه پوبیس، پس از درمان 22 روز بیماری پایدار داشت اما در جای دیگر پیشرفت کرد.

لنتی‌ویروس بیان‌کننده NY-ESO-1، LV305، در یک بیمار پاسخ سلول T و پادتن ایجاد کرد، اما ORR سارکوم 4.2% بود. واکسن سلول دندریتیک NY-ESO-1 همراه سلول T اتولوگ ضد NY-ESO-1 و ایپیلیموماب، ORR 90 روزه 20% (2 از 10، یک CR) داشت. افزودن ایپیلیموماب سود بالینی بارزی نداشت.

واکسن هترولوگ CMB305 با افزودن آگونیست TLR-4 برای پاسخ بیشتر تلاش کرد. شواهد فاز 1b، آن را ابزار خوبی برای SS و MRCLS با 61.9% DCR دانست. اما PFS و OS مطالعه فاز II CMB305 و آتزولیزوماب مشابه داده منتشرشده شیمی‌درمانی استاندارد بود.

تجربه واکسن NY-ESO-1 در STS ناامیدکننده بود و بهترین ORR با شیمی‌درمانی استاندارد برابری داشت. یک بیمار پاسخ بادوام داشت، اما ACT هم گرفته بود و پرسش این بود که پاسخ عالی از واکسن بود یا ACT.

بخش مهم STS با همجوشی پاتوگنومونیک هدایت می‌شود. این رویدادها پروتئین کایمریک ایمنی‌زا و اغلب راننده انکوژنیک (TAA) می‌سازند. هدف گرفتن نئوآنتی‌ژن حاصل از همجوشی در تومور دیگر موفق بوده است. در STS، واکسن دندریتیک بارگذاری‌شده با پپتید علیه TAA همجوشی تاکنون پاسخ بالینی مهم نداشته است.

هدف گرفتن مسیر خانواده فاکتور نکروز تومور-α

شناخت مسیر لیگاند فاکتور نکروز تومور (TNF)-α به‌عنوان راه آپوپتوز انتخابی تومور، انگیزه ساخت ترکیبات هدف‌گیرنده گیرنده اعضای خانواده شد. اما سمیت کبدی زودرس و فقدان توان، تلاش‌ها را محدود کرد. نسل سوم تقلیدکننده عملکرد لیگاند القاکننده آپوپتوز مرتبط با TNF (TRAIL)، با اتصال به گیرنده مرگ 5 (DR5) و خوشه‌بندی آن، داده اولیه هیجان‌انگیز در همگروه KS فاز I داشت. INBRX-109، 87% DCR با دوام بیش از 180 روز داد. PFS برابر 7.6 ماه و PFS 6 ماهه 58% بود. این فاز I به مطالعه ثبت‌نامی در KS معمول انجامید (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03715933).

مطالعه جداگانه جاری (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03715933) دارو را در دو زیرنوع، ES و GIST فاقد SDH، ارزیابی می‌کند. مطالعات قبلی ES، DR5 را بر سطح نمونه اولیه و در GIST، DR5 را بر رده سلولی یافته‌اند. در ES مقاوم، INBRX-109 با تموزولوماید و ایرینوتکان ترکیب می‌شود و در GIST فاقد SDH تنها داده می‌شود.

تغییر ریزمحیط تومور

ریز‌محیط تومور (TME) با سازوکارهای مختلف مانع شناسایی و فعال‌سازی ایمنی می‌شود. مطالعات جدید این محیط سرکوبگر، پیام‌رسان‌های مختلف را هدف می‌گیرند. ماکروفاژ مرتبط با تومور (TAM)، حاصل از سلول سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC)، با ترشح عامل رگ‌زا رشد سلول سرطان و رساندن اکسیژن و مواد مغذی را بیشتر و هم‌زمان سیتوکین سرکوبگر ایمنی ترشح می‌کند. درگیری گیرنده عامل تحریک کلونی 1 (CSF1R)، پیش‌ساز میلوئیدی را در TME به ماکروفاژ M2 سرکوبگر تبدیل می‌کند. راهبرد مهار پیام CSF1R، مهارکننده درون‌سلولی کوچک‌مولکول و پادتن خارج‌سلولی علیه لیگاند CSF1 یا خود گیرنده است. فاز I، DCC-3014 همراه آولوماب را در سارکوم متاستاتیک آزمود؛ MDSC گردش خون کم و در سه نفر از 13 بیمار بیماری پایدار دیده شد (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04242238).

هدف جدید دوم پشتیبان رشد در TME، CD73 است. سارکوم سطح بالای CD73 دارد؛ این نوکلئوتیداز گسترده، آدنوزین مونوفسفات را به آدنوزین خارج‌سلولی تبدیل می‌کند. پیام آدنوزین ممکن است ظرفیت متاستاز را بالا ببرد و اتصال به گیرنده سلول ایمنی، عملکرد سلول T، کشنده طبیعی (NK) و ماکروفاژ را پایین بیاورد. مطالعات با مداخله آدنوزین می‌خواهند بر محیط مهاری غلبه کنند. فاز II، مهارکننده هدفمند CD73 به نام اولکلوماب با دوروالوماب را در زیرنوع‌های سارکوم می‌آزماید. مطالعه دیگر اترومادنانت، آنتاگونیست خوراکی آدنوزین، همراه مهارکننده PD-1، زیمبرلیماب، در DDLPS است (شناسه ClinicalTrials.gov: NCT05886634).

پروتئین ترانس‌ممبران گسترده دیگرِ سرکوبگر TME، CD47 است. به خانواده پروتئین تنظیمگر پیام، اینتگرین و ترومبوسپوندین متصل می‌شود. تعامل با لیگاند رابط ماکروفاژ، فاگوسیتوز را مهار می‌کند. سلول سرطان با بیان CD47، کارایی ماکروفاژ TME را کم می‌کند. CD47 در OS و STSهای مختلف بیان می‌شود. مهار CD47 در مدل پیش‌بالینی فاگوسیتوز سرطان را بیشتر و بیماری متاستاتیک را کمتر کرد. فاز I/II، گیرنده طعمه‌ای محلول ادغامی اونتورپاسپت همراه دوکسوروبیسین را در LMS پیشرفته فعال بالینی یافت، با 80% DCR.

نشانگرهای پاسخ ایمنی‌درمانی در سارکوم بافت نرم

اثربخشی در بافت‌های مختلف سارکوم

مطالعات ICI شامل همه بافت‌های STS معمولاً ناامیدکننده و با پاسخ حدود 15% بوده‌اند. فراتحلیل فاز II، پاسخ کلی مهارکننده PD-1/PD-L1 را 15.1% یافت، اما تفاوت بافت‌ها زیاد بود. UPS از LPS، LMS و SS پاسخ قوی‌تری داشت. بهترین بافت پاسخ‌دهنده به ICI (مهار PD-1/PD-L1 و/یا CTLA-4)، ASPS نادر با پاسخ بیش از 35% و بسیار بالاتر از دیگر بافت‌هاست. بااین‌حال، با پاسخ کلی پایین در بافت رایج، به نشانگر فرابافتی یا مستقل از بافت نیاز است.

اهمیت نشانگرهای پان‌سرطان برای سارکوم بافت نرم

بار جهشی تومور

TMB سنجه تعداد جهش اگزوم تومور است. در تومور جامد بسیاری، TMB بالا با پاسخ قوی‌تر به مهار PD-1 همراه بوده است. این مطالعه و تأیید بعدی FDA، مرز 10 جهش در مگاباز (Mb) را برای تفکیک بالا و پایین به کار می‌برند. اما TMB بیشتر STSها بسیار کم، با میانه زیر سه جهش در Mb، است. فقط 2% بالا محسوب می‌شوند و TMB نشانگر عملی STS نیست.

بعضی بافت‌ها، به‌ویژه آنژیوسارکوم، TMB بالای بیشتری دارند. پروژه آنژیوسارکوم، در سر و پوست سر نسبت به دیگر محل‌ها TMB بالاتر (20.7 جهش/Mb) گزارش کرد. دو بیمار سر/پوست سر از مهار PD-1 سود بردند و سه بیمار محل دیگر سود بالینی نداشتند. شمار برای نتیجه‌گیری ارتباط TMB و پاسخ کافی نیست، اما نیاز به مطالعه بیشتر را نشان می‌دهد.

نقص ترمیم عدم‌تطابق و ناپایداری ریزماهواره‌ای

نقص ترمیم عدم‌تطابق (MMRd) با TMB بیشتر مرتبط است و ممکن است ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI) ایجاد کند. MMRd با پاسخ بیشتر به مهار PD-1 مرتبط است. اما MMRd و MSI در STS نادر و فقط 1% تومورها هستند. استثناهای بارز RMS پلئومورفیک و جنینی با MMRd زیادند.

نکته مهم اینکه STS دارای MMRd، از بیشتر تومورهای غیرسارکومی MMRd، TMB کمتری دارد. بنابراین MMRd و MSI در ایمنی‌درمانی STS کاربرد محدود دارند.

بیان PD-1

بیان PD-L1 توسط سرطان یا سلول ایمنی، نشانگر احتمالی TME برای پاسخ به مهارکننده PD-1/PD-L1 است و FDA و EMA آن را به‌عنوان نشانگر تأیید کرده‌اند. بیان PD-L1 در بافت‌ها و تومورهای STS بسیار متغیر است. همبستگی SARC028 نشان داد بیان PD-L1 در تومور و سلول ایمنیِ پاسخ‌دهندگان به مهار PD-1 بیشتر است. این ارتباط در OS گزارش نشد. درمان قبلی مانند RT نیز بر PD-L1 اثر دارد. نتایج، ارزش احتمالی PD-L1 را نشان می‌دهند، اما مطالعه بیشتری لازم است.

پاسخ به مهارکننده نقطه وارسی و TMEها در STS

ترکیب سلولی تومور افزون بر بدخیمی، فیبروبلاست، اندوتلیوم و تقریباً همه سلول‌های ایمنی را شامل می‌شود. این جمعیت‌های گوناگون با تعامل قوی TME را می‌سازند. در سرطان‌های بسیار، ترکیب TME به‌شدت با پاسخ یا مقاومت به ICI مرتبط است.

سلول B و TLS

توصیف عمیق ترنسکریپتومی TME در STS، طبقه‌بندی ایمنی بر پنج کلاس ایمنی سارکوم (SIC) را ممکن کرد. A، C و E به‌ترتیب بیابان ایمنی، پرعروق و ایمنی‌بالا بودند. SIC E ایمنی‌بالا با بقای طولانی‌تر مرتبط و سلول B عامل اصلی بقا بود. از ویژگی‌های SIC E وجود TLS است؛ تجمع لنفوسیت شبیه گره لنفاوی در تومور یا کنار آن که در بلوغ مرکز زایگر فعال دارد. می‌تواند پاسخ ایمنی ضدتومور را آغاز و فعال کند و کارکردهای گسترده دیگری داشته باشد. در بدخیمی‌های بسیار، بقای بیشتر دیده شده و بخشی از چرخه محلی ایمنی سرطان محسوب می‌شود.

SIC E نسبت به دیگر SICها پاسخ پمبرولیزوماب بسیار بیشتری داشت و در SIC A کم‌ایمنی پاسخی نبود. TLS در ملانوما و سرطان کلیه نیز نشانگر احتمالی است و شاید کاربرد گسترده‌تر داشته باشد. مطالعه پان‌سرطان نتیجه گرفت TLS با مرکز زایگر بالغ، مستقل از PD-L1، پاسخ ICI را پیش‌بینی می‌کند. برای تأیید، PEMBROSARC همگروه دیگری را براساس TLS وارد و با پمبرولیزوماب و سیکلوفسفامید کم‌دوز درمان کرد. TLS+، 30% ORR، بسیار بیشتر از 2.4% کل همگروه، داشت. در تومور TLS+، پاسخ با سلول T تنظیمگر کمتر و نفوذ بیشتر سلول B کاملاً تمایزیافته سازنده پادتن مرتبط بود. نتایج مشابه کارسینوم کلیه سلول‌روشن و سرطان ریه غیرکوچک‌سلولی را به یاد می‌آورد. همسو با آن، دوروالوماب و پازوپانیب اخیراً با B بیشتر، PFS بهتر داشت.

سلول T دارای CD8+

وجود سلول T بالقوه سیتوتوکسیک CD8+ با پاسخ بیشتر ICI در سرطان‌های مختلف مرتبط است. همبستگی SARC028 نفوذ بیشتر سلول T دارای CD8+ را در تومور پاسخ‌دهنده گزارش کرد. تحلیل بیشتر نشان داد ارتباط CD8+ و پاسخ در بار نئوآنتی‌ژن بالا قوی‌تر است، اما ترکیب CD8+ و TMB چنین روندی نداشت؛ شاید بار نئوآنتی‌ژن پیش‌بینی‌کننده‌تر باشد.

در ترکیب T-VEC انکولیتیک و پمبرولیزوماب مهارکننده PD-1، وجود CD8+ در حاشیه تومور پیش از درمان با پاسخ مرتبط بود. در بمپگالدسلوکین آگونیست IL-2 و نیوولوماب ضد PD-1، پاسخ با نفوذ CD8+ و بیان PD-1 همبسته و بیان مسیر هج‌هاگ با مقاومت مرتبط بود. تومور گرم غنی از T، B و NK در پاسخ‌دهندگان به ترکیب‌های ICI بیشتر بود. این کلاس گرم همچنین با بیان عناصر جابه‌جاشونده و تنظیمگرهای اپی‌ژنتیک ارتباط داشت.

دیگر نشانگرهای TME

TAM زمینه‌ای رو به گسترش است و راهبردهای بسیاری هدفش می‌گیرند؛ اما ارتباطش با ایمنی‌درمانی STS اندک بررسی شده است. همبستگی SARC028 ماکروفاژ بیشتر را در تومور پاسخ‌دهنده به پمبرولیزوماب نشان داد. مطالعات بزرگ‌تر برای سنجش ظرفیت نشانگری ماکروفاژ مرتبط با تومور لازم است.

مطالعه اخیر ارتباط عوارض ایمنی با بقای سارکوم تحت ICI را نشان می‌دهد. در تومور افراد دچار این عوارض، سلول دندریتیک، سلول T دارای CD8+ و T تنظیمگر نفوذ بیشتری داشتند. شاخص‌های التهابی دیگر مانند نسبت پایین لنفوسیت به مونوسیت نیز نشانگر پیش‌آگهی یا پاسخ مطرح شده‌اند.

نتیجه‌گیری و مسیرهای آینده

سارکوم استخوان (BS) و بافت نرم (STS) همچنان تشخیصی ویرانگر با پیش‌آگهی نامطلوب در مرحله پیشرفته‌اند و با گسترش گزینه‌ها، پاسخ بادوام مهار نقطه وارسی دشوار است. تلاش اخیر نشان داده بعضی STS واقعاً ایمنی‌زا هستند و ایمنی‌درمانی ممکن است نقش داشته باشد. پاسخ کلی ICI در STS زیاد نیست، اما فعالیت اختصاصی بافت وجود دارد. شناخت ایمنی بیشتر این تومور حساس، درمان را هدایت می‌کند. تفاوت پاسخ، نیاز به رویکرد بافت‌اختصاصی را برجسته می‌کند که باید در طراحی کارآزمایی و همبستگی برای نشانگر پیش‌بینی‌کننده وارد شود.

نتایج BS ناامیدکننده‌تر است؛ مهار نقطه وارسی عمدتاً بی‌اثر و بررسی گزینه ایمنی‌درمانی جایگزین لازم است.

با توجه به TME سارکوم، بیشتر زیرنوع‌ها احتمالاً برای ایمنی مؤثر ضدتومور به رویکرد چندوجهی نیاز دارند. ترکیب با RT یا درمان سیستمیک دیگر در این مسیر ORR را بهبود داده است.

ACT مانند TCR هدف‌گیرنده CTA نیز در SS و MRCLPS پیشرفته پاسخ چشمگیر داده، اما بیشتر پاسخ‌دهندگان سرانجام عود می‌کنند. شناخت مقاومت اولیه و اکتسابی برای بهبود راهبرد مهم است. فناوری رفع محدودیت HLA برای گسترش شمول TCR و شناسایی گسترده‌تر TAA نیز سودمند است.

با پاسخ عالی TCR مهندسی‌شده در STS، ناامیدی واکسن دندریتیک علیه همان آنتی‌ژن، بررسی بیشتر نقش TCR علیه نئوآنتی‌ژن همجوشی را ضروری می‌کند.

این اطلاعات چگونه در بالین استفاده می‌شوند؟

اکنون آتزولیزوماب ASPS تنها تأیید FDA مهار نقطه وارسی در سارکوم است. دسترسی آمریکا به پمبرولیزوماب یا نیوولوماب برای آنژیوسارکوم، UPS و DDLPS از فهرست National Comprehensive Cancer Network (NCCN) گزینه است؛ حتی این زیرنوع‌ها فوراً به نشانگر پاسخ/مقاومت نیاز دارند. این بر بررسی اثربخشی در کارآزمایی تأکید می‌کند و مطالعه بین‌المللی بیشتر دسترسی جهانی را هم بالا می‌برد. چون تک‌دارویی به چند بافت محدود است، ترکیب‌ها با توجه به تراز خطر/فایده اولویت می‌گیرند. افزودن ایپیلیموماب افزایش سمیت UPS/DDLPS در همگروه‌های توسعه‌ای Alliance را توجیه نمی‌کند.

کارآزمایی باید در همگروه بافت‌اختصاصی ادامه یابد و جمع‌آوری بافت بسیار مهم است. TLS تاکنون امیدبخش‌ترین نشانگر است، اما انتخاب TLS پاسخ 30% مهار نقطه وارسی را داده است. نهایتاً برای هدایت درمانگر به پنل نشانگر نیاز است.

نقطه وارسی جدید هدف‌گیرنده ژن فعال‌سازی لنفوسیت 3 (LAG-3) در سارکوم قابل‌بررسی است. یافتن داروی تعدیل‌کننده حضور T تنظیمگر و سلول سرکوبگر مشتق از میلوئید نیز مهم است؛ ترکیبات مؤثر کنونی محدودند. پروتئین ادغامی دوویژه جدیدِ مسیر ایمونوانکولوژی، با کاهش CD80، افزایش IL2 و فعال‌سازی NK، در کارآزمایی فعال است.

در سلول‌درمانی تطبیقی، TCR علیه MAGEA-4 (afami-cel) در FDA بررسی می‌شود. شاید دومین ACT تأییدشده تومور جامد باشد و ضمن نشان دادن پیشرفت، نیاز گسترش به دیگر HLAها را برجسته می‌کند. یافتن مقاومت مانند از دست رفتن بیان آنتی‌ژن و کاهش ارائه آن نیز زمینه را جلو می‌برد. پس از تأیید lifileucel در ملانومای مقاوم به ICI، این مسیر انگیزاننده در سارکوم هم قابل‌توجه است.

با وجود پیشرفت، پرسش‌های بسیار بی‌پاسخ‌اند. همکاری چندمؤسسه‌ای در کارآزمایی و مطالعات همبستگی، برای پیشرفت فوراً موردنیاز حیاتی است.