Sarkomda immunoterapiya – mövcud məlumatlar və ümidverici strategiyalar

Yumşaq toxuma sarkomları əzələləri, piy toxumasını və digər birləşdirici toxumaları təsirə məruz qoyan nadir xərçəng növüdür. Xəstəliyin nadir olması səbəbindən klinik tədqiqatlar üçün yetərli sayda xəstə tapmaq çətin ola bilir və bu da son 30 ildə müalicə sahəsində mühüm irəliləyiş əldə olunmamasına gətirib çıxarıb.

Yumşaq toxuma sarkomlarının standart müalicəsi şişin növü, mərhələsi, yerləşməsi və xəstənin ümumi sağlamlıq vəziyyəti kimi amillərdən asılı olaraq dəyişir. Müalicə adətən cərrahiyyə, radioterapiya və kimyaterapiya kombinasiyalarından ibarət olur. Şişin tam çıxarılması məqsədilə cərrahiyyə çox vaxt ilk seçimdir. Radioterapiya şiş hüceyrələrini kiçiltmək və ya qalan hüceyrələri məhv etmək üçün əməliyyatdan əvvəl və ya sonra tətbiq olunur. Kimyaterapiya isə sistemik şəkildə tətbiq edilərək mikroskopik səviyyədə qalan şiş hüceyrələrini hədəfləyir. Lakin yüksək riskli sarkom xəstələrinin təxminən 50%-ində müalicədən sonra xərçəngin təkrarlanması və ya metastaz müşahidə olunur. Bununla yanaşı, son illərdə immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicələr kimi yenilikçi üsullar da sarkom müalicəsində mühüm rol oynamağa başlayıb.

Son illərdə sarkomla bağlı mühüm irəliləyişləri belə sıralamaq olar:

• Gec mərhələli epiteloid sarkomun müalicəsi üçün tazemostat 2020-ci ilin yanvarında FDA təsdiqi alıb
• Alveolyar yumşaq toxuma sarkomu üçün atezolizumab immunoterapiyası 2022-ci ilin dekabrında FDA təsdiqi alıb
• Sinovial sarkomda dönüş nöqtəsi – ilk T-hüceyrə müalicəsi FDA təsdiqi yolunda

Aşağıdakı məqalə ASCO 2024-də təqdim edilmiş və son illərdə diqqət çəkmiş sarkom immunoterapiyası tədqiqatlarının xülasəsini verir və 23 may 2024-cü ildə ASCO Educational Book-da dərc edilmiş "Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies" adlı məqalənin tərcüməsidir.

Sarkomda immunoterapiyalar

Ənənəvi olaraq sarkomlar aşağı şiş mutasiya yükü (TMB) və azalmış T-hüceyrə infiltrasiyası ilə yüksək H1F1α, makrofaq və neytrofil səviyyələri ehtiva edən immunosupressiv şiş mikromühiti (TME) olan immunoloji baxımdan səssiz şişlər hesab edilir.

Lakin tədqiqatlar sarkomların bir alt qrupunun yüksək TMB, PDL-1 ekspressiyası, CD8+ T hüceyrələri və ya üçüncülü limfoid strukturların (tertiary lymphoid structures: TLS) mövcudluğu kimi immunoloji baxımdan "isti" xüsusiyyətlərə malik olduğunu və immunoterapiyaya həssaslıq göstərdiyini aşkar edib.

Bu məqalədə sümük sarkomlarında (bone sarcomas: BS) və yumşaq toxuma sarkomlarında (soft tissue sarcomas: STS) immunoterapiyanın istifadəsinə dair mövcud sübutları, immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (ICI) və mühəndisliklə hazırlanmış T-hüceyrə müalicələri, ximerik antigen reseptorlu (CAR) T-hüceyrə müalicələri, şişə infiltrasiya edən limfositlər (TIL-lər) və xərçəng peyvəndləri daxil olmaqla adaptiv hüceyrə müalicələrini və cavab biomarkerlərini nəzərdən keçiririk.

Yadda saxlanmalı məqamlar

• Sarkom hər biri özünəməxsus biologiyaya/immun mikromühitə malik çoxsaylı alt növləri olan mürəkkəb xərçəng qrupudur; buna görə də immuno-onkoloji dərmanların hazırlanması prosesində histologiyaya spesifik yanaşma lazımdır.
• Nəzarət nöqtələrinin tək dərmanla blokadası sarkom alt növlərinin əksəriyyətində məhdud effektivlik göstərib və bu, alternativ yanaşmaların və prediktiv biomarkerlərin zəruriliyini vurğulayır.
• Kombinasiya strategiyaları (kimyaterapiya, radioterapiya, tirozin kinaza inhibitorları) və yeni dərmanlar hazırlanır, lakin heç biri praktikada dəyişiklik yaradacaq səviyyədə sübut olunmayıb.
• Xərçəngə spesifik antigenləri hədəfləyən T-hüceyrə reseptorları ilə adaptiv hüceyrə müalicəsi (MAGEA4) ən çox sinovial sarkomda effektivdir. İnsan leykosit antigeni məhdudiyyətini aradan qaldıraraq tətbiq imkanını genişləndirmək, yeni hədəflər və yanaşmalar (məsələn, ximerik antigen reseptorları) müəyyənləşdirmək və davamlılığı artırmaq lazımdır.
• Üçüncülü limfoid strukturlar ən azı tək dərmanla nəzarət nöqtəsi blokadası üçün ümidverici prediktiv biomarkerlər kimi ortaya çıxıb. Lakin sarkomlarda onların yayılması azdır və yeni müalicə vasitələrinə, eləcə də daha geniş tətbiq edilə bilən prediktiv biomarkerlərə ehtiyac var.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (ICIs) T hüceyrələrini basqılayan siqnalları tənzimləyərək immun sisteminin xərçəng hüceyrələri ilə daha effektiv mübarizə aparmasını təmin edir. Bu dərmanlar CTLA-4 və PD-1/PD-L1 kimi T hüceyrələrinə yönəlmiş inhibitor siqnalları hədəfləyir. ICIs həm təkbaşına (monoterapiya), həm də digər müalicələrlə birlikdə (kombinasiya müalicəsi) effektiv olub. Bunun sayəsində ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) 50-dən çox solid şiş, uyğunsuzluq təmiri (MMR) çatışmazlığı olan şişlər və yüksək şiş mutasiya yükünə (TMB) malik şişlər üçün bu müalicələrin istifadəsini təsdiqləyib.

Bir neçə klinik tədqiqat ICIs-in yumşaq toxuma sarkomlarında (STS) müəyyən uğur göstərdiyini sübut edib. SARC028 faza II klinik sınağı STS (fərqlənməmiş pleomorf sarkom [UPS], dedifferensiasiya olunmuş liposarkom [DDLPS], leyomiosarkom [LMS], sinovial sarkom [SS]) və ya sümük sarkomları (BS) (Ewing sarkomu [ES], osteosarkom [OS], xondrosarkom [CS]) olan xəstələrdə pembrolizumabın (PD-1 inhibitoru) effektivliyini göstərən ilk tədqiqat idi. STS-də obyektiv cavab göstəricisi (ORR) 18% olub, ən yaxşı cavablar UPS-də (10 xəstədən 4-ü) və DDLPS-də (10 xəstədən 2-si) müşahidə edilib. BS üçün ORR məyusedici şəkildə 5% olub. SARC028-in genişləndirilmiş kohort təhlili UPS-də 23% ORR ilə pembrolizumabın klinik aktivliyini təsdiqləyib, lakin DDLPS-də 10% ORR ilə daha aşağı cavab göstəricisi müşahidə olunub.

AcSE faza II sınağı nadir sarkom alt növlərində pembrolizumaba cavabların müxtəlifliyini göstərib; alveolyar yumşaq toxuma sarkomunda (ASPS) və SMARCA4 çatışmazlığı olan sarkom və ya bədxassəli rabdoid şişdə müvafiq olaraq 50% və 25% qismən cavab (PR) görülüb. ASPS və epiteloid sarkomu olan xəstələrdə iki tam cavab (CR) müşahidə olunub.

Lakin BS-lər ICIs ilə zəif nəticələr verib. SARC28-də ES, OS və CS alt növlərində ORR 5% olub. PROMO sınağı osteosarkomu (OS) olan 12 xəstədə pembrolizumab üçün məyusedici nəticələri təkrarlayıb və bu sınaq erkən dayandırılıb. Eyni şəkildə, melanoma, PD-L1-müsbət solid şişlər (əsasən ES və OS) və limfomanı əhatə edən pediatrik faza I/II pembrolizumab sınağında 33 sarkom xəstəsindən 3-ündə PR müşahidə edilib.

PD-1 inhibitoru nivolumab və ya CTLA-4 inhibitoru ipilimumab kimi digər ICI monoterapiyalarının araşdırılması daha az səmərəli olub. Alliance sınağındakı nivolumab monoterapiyası qolu yalnız 5% cavab göstəricisi qeydə alıb və onun üzərində daha çox dayanılmayıb.

ICIs ilə müalicə olunan sarkom xəstələrini əhatə edən müşahidə tədqiqatı ASPS xəstələrində daha çox cavab müəyyən edib və bu, həmin histoloji alt növdə PD-1/PD-L1 inhibisiyasının faydasını göstərən prospektiv tədqiqatlara yol açıb. Atezolizumab xəstələrin üçdə birində davamlı cavab əldə edərək ASPS-də əla nəticələr göstərib və bu nadir alt növ üçün FDA təsdiqinə gətirib çıxarıb. Lakin bu uğur atezolizumabın iMATRIX faza I/II sınağında ümumi sarkom populyasiyasında təkrarlanmayıb. BS + STS olan 40 pediatrik xəstə müalicə olunub, yalnız altı xəstədə stabil xəstəlik əldə edilib və heç bir obyektiv cavab müşahidə olunmayıb.

Kombinasiya immunoterapiyası (kombinasiya strategiyaları)

ICIs monoterapiyasının əksər sarkom xəstələrində böyük ölçüdə uğursuz olduğu sübut edildiyindən ikiqat nəzarət nöqtəsi blokadasının və digər kombinasiyaların effektivliyi faza II Alliance tədqiqatında qiymətləndirilib. Nivolumab və ipilimumab ilə müalicə olunan xəstələrdə ORR 16% olub; LMS, miksofibrosarkom (MFS), UPS və angiosarkomda cavablar müşahidə edilib. Genişləndirilmiş kohort UPS və DDLPS xəstələrində ikiqat nəzarət nöqtəsi blokadası üçün 14% ORR göstərib. Faza II DART tədqiqatı angiosarkomda nivolumab/ipilimumab kombinasiyasının effektivliyini 25% ORR ilə təsdiqləyib. Faza II durvalumab + tremelimumab tədqiqatı isə digər tədqiqatlarda olduğu kimi ən yaxşı cavabların ASPS-də olduğu oxşar histologiyaya spesifik aktivlik nümunələri göstərib. Sarkomlarda nivolumab və ipilimumabın effektivliyini araşdıran faza III RAR-Immune tədqiqatının nəticələri maraqla gözlənilir (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT04741438).

Metastatik sarkomu olan xəstələrdə bempegaldesleukin və nivolumabın son pilot tədqiqatı angiosarkom + UPS-də ən yüksək ORR göstərib; CD8+ T-hüceyrə infiltratları və PD-1 ekspressiyası yaxşılaşmış ORR ilə əlaqəli olub.

Bu nəticə pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab və ya onların kombinasiyasını alan metastatik STS-li 88 xəstənin retrospektiv təhlilində də əksini tapıb və UPS ilə LMS-də immunoterapiyaya daha yüksək cavablar göstərilib.

Yerli müalicə ilə kombinasiya

Radioterapiya (RT) ilə yerli müalicə aşağı TMB-li şişlərin immunogenliyini artıran və onları T hüceyrələrindən asılı şəkildə ICIs-ə daha həssas edən şişlə əlaqəli antigenlər (TAAs) yarada bilər. Neoadjuvant şəraitdə aparılan sınaqlar RT-nin ICIs ilə kombinasiyada çox ümidverici nəticələrini, UPS-də isə mühüm effektivliyini göstərib.

İzolə olunmuş ətraf infuziyası (ILI) ətrafların STS-sini müalicə etmək üçün yüksək dozalı kimyaterapiyanın yerli tətbiqidir. Təkrarlayan MFS-li iki xəstədə pembrolizumab ilə ILI-dən sonra şişin geriləməsinə dair uğurlu klinik hal hesabatı bu kombinasiyanı araşdıran faza II tədqiqata yol açıb (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT04332874).

Şişdaxili inyeksiya yolu ilə tətbiq olunan onkolitik virus immunoterapiyası talimogene laherparepvec (T-VEC) metastatik melanoma üçün təsdiqlənib. Faza II tədqiqatı gec mərhələli sarkomu olan xəstələrdə pembrolizumab ilə kombinasiyada verildikdə ORR-nin 35%, cavab müddətinin isə orta hesabla 56,1 həftə olduğunu göstərib; əvvəllər nəzarət nöqtəsi blokadası almış xəstələrdə də cavablar müşahidə olunub.

Sistemik müalicələrlə kombinasiya

Sübutlar ICIs-in kimyaterapiya ilə kombinasiyasının STS-də effektivliyi artırdığını göstərir. Bir çox sarkom histotipində müalicənin əsasını təşkil edən antrasiklin kimyaterapiyası ilə bağlı iki klinik tədqiqat doksorubisin və pembrolizumabın sinergetik effektivliyini qiymətləndirib və ümidverici nəticələr əldə olunub. Pollack tədqiqatı ORR-nin 19% olduğunu göstərib; bu, pembrolizumab və ya doksorubisin təkbaşına istifadə edildikdəki göstəriciyə bənzəyirdi. Lakin median proqressiyasız sağqalma (mPFS) və median ümumi sağqalma (mOS) müvafiq olaraq 8,1 ay və 27 ay ilə müsbət nəticələr verib. Livingstone tədqiqatı 36,7% səviyyəsində artmış ORR göstərib; lakin mPFS və mOS-da yaxşılaşma mülayim səviyyədə qalıb (5,7 ay + 17 ay). UPS (4-dən 4-ü) və LMS (10-dan 4-ü) xəstələrində cavablar müşahidə edilib.

Faza II PEMBROSARC tədqiqatı qastrointestinal stromal şişlərdə (GIST), LMS, UPS və digər sarkomlarda pembrolizumab və metronomik siklofosfamid kombinasiyasını qiymətləndirib. Bu tədqiqatın son yenilənməsi doqquz xəstədə ən yaxşı cavabın PR olduğunu göstərib (beş DDLPS, üç epiteloid, bir LMS). Tədqiqata qatılan 15 osteosarkom xəstəsinin yalnız 6%-ində (15 xəstədən 1-i) PR müşahidə olunub. Bu kohortda PD-L1 ekspressiyası ilə cavab arasında əlaqə aşkarlanmayıb.

Retrospektiv təhlil trabektedin və nivolumabın STS-də təhlükəsiz və effektiv olduğunu göstərib və bu, yaxın tarixli NiTraSarc tədqiqatında təsdiqlənib. Sonradan trabektedin ICIs ilə kombinasiyada — ipilimumab/nivolumab (SAINT tədqiqatı) ilə — klinik aktivlik göstərib (xəstəliyə nəzarət göstəricisi [DCR], 87,3%, ORR, 19,5%). Digər kombinasiyalarda avelumab (ORR, 13%) və ya durvalumab (ORR, 7%) ilə trabektedin sinergetik təsir göstərməyib. Kombinasiyalar təhlükəsiz olub və dözülə bilən toksiklik profilləri göstərib; müalicə ilə əlaqəli 3-5-ci dərəcəli hadisələrin əksəriyyəti trabektedinə aid edilib və bunlara iki ölümcül febril neytropeniya halı da daxil olub.

ICI ilə tirozin kinaza inhibitorlarının (TKI) kombinasiyası da qiymətləndirilib. Faza II ImmunoSarc tədqiqatında gec mərhələli sarkomu olan xəstələr sunitinib və nivolumab alıb; dözülə bilən toksiklik və 22% ORR ilə xəstələrdə 18 aylıq ümumi sağqalma 100% olub (PR olan ASPS [n = 2], angiosarkom [n = 1], ekstraskeletal miksoid CS [n = 1], SS [n = 1]). Bir angiosarkom xəstəsində CR müşahidə olunub.

STS-də pembrolizumab və aksitinib ASPS xəstələrinin 73%-ində klinik fayda göstərib; PR göstəricisi 54,5%, SD göstəricisi isə 18% olub və bu, həmin histotipdə genişləndirilmiş kohorta yol açıb. ASPS olmayan xəstələrdə ORR yalnız 9,5% olduğu halda, klinik fayda göstəricisi 42,9% olub. Pembrolizumab və lenvatinib pilot tədqiqatı da OS, bədxassəli periferik sinir qişası şişi, angiosarkom və SS-də PR ilə ümidverici nəticələr göstərib.

Gec mərhələli angiosarkomu olan xəstələrdə faza II nivolumab və kabozantinib tədqiqatında (Alliance A091902) mühüm cavablar müşahidə olunub; ORR 59% olub, bunlara iki CR daxil edilib, mOS-a çatılmayıb. Histotipə spesifik bu cavablar GIST (dasatinib + ipilimumab) və BS tədqiqatlarında vurğulanıb və TKI ilə ICI kombinasiyasının mühüm fayda vermədiyi görülüb. Bu tədqiqatlarda müalicənin immunomodulyator təsiri müşahidə edilməyib.

Maraqlıdır ki, STS üzrə aparılan metatəhlil ASPS üçün TKI və anti–CTLA-4 kombinasiyasının daha yüksək cavablar göstərdiyini, ən yaxşı cavabların isə kimyaterapiya ilə anti–PD-1 və anti–CTLA-4 kombinasiyası ilə UPS-də müşahidə olunduğunu ortaya qoyub. Ümumilikdə 3-5-ci dərəcəli toksiklik 7%-dən 76%-ə qədər dəyişib. Kimyaterapiya ilə kombinasiyalar mühüm hematoloji toksikliyə səbəb olub (mütləq risk [AR], 0,74 [95% CI, 0,60 ilə 0,85]), TKI kombinasiyaları isə daha idarəolunan olub (AR, 0,18 [95% CI, 0,11 ilə 0,27]).

Adaptiv hüceyrə müalicəsi

Mühəndisliklə hazırlanmış T-hüceyrə reseptoru müalicəsi

T-hüceyrə reseptoruna (TCR) əsaslanan adaptiv hüceyrə müalicəsi (ACT) TAAs-ı hədəfləmək üsuludur. Sarkomlar, xüsusilə SS və miksoid/yuvarlaq hüceyrəli liposarkom (MRCLS), xərçəng-testis antigenləri (CTA) adlanan TAA-ları normadan yüksək səviyyədə ekspressiya edir. Sarkomların ekspressiya etdiyi CTA-lara NY-ESO-1, MAGE, GAGE və fetal asetilxolin reseptorları daxildir.

2011-ci ildə sarkom üçün mühəndisliklə hazırlanmış TCR müalicəsinin ilk klinik sınağı HLA-A*021-li refrakter SS xəstələrində yüksək dozalı interleykin-2 (IL-2) ilə autoloji NY-ESO-1-ə spesifik TCR-lərin effektivliyini qiymətləndirib. İlkin təhlildə altı xəstədən dördündə RECIST PR müşahidə olunub.

Bu tədqiqatın uzunmüddətli izləməsi anti-NY-ESO-1 T hüceyrələri alan 18 SS xəstəsindən 11-inin (61%) cavab verdiyini və bir xəstədə tam cavab (CR) əldə olunduğunu müəyyən edib.

Sonra NY-ESO-1-i hədəfləyən SPEAR TCR-nin faza I tədqiqatında fludarabin və siklofosfamid ilə limfodeplesiya rejimindən sonra gec mərhələli SS-i olan HLA-A*021 xəstələri müalicə edilib. 50% ORR (12 xəstədən 6-sı) və bir CR göstərilib. Korrelyasiya təhlilləri infuziyadan sonra ən azı 6 ay ərzində in vivo özünü yeniləyən çoxfunksiyalı SPEAR T hüceyrələrinin (Ny-ESO-1c259T) çoxalmasını və davamlılığını aşkar edib.

Dozası azaldılmış limfodeplesiya rejimləri ilə müalicə olunan xəstələrdə daha aşağı ORR müşahidə edilib. Bundan əlavə, hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə olduğu kimi fludarabinin zəruri olduğu görünür. NY-ESO-1-ə spesifik TCR müalicəsi MRCLS üçün də araşdırılıb və biri aşağı dozalı, digəri standart dozalı kimyaterapiya alan iki kohortda müvafiq olaraq 20% və 40% ORR göstərilib.

MAGE-A4-ə yönəlmiş ADP-A2M4 SPEAR TCR-lər oxşar ümidverici nəticələr göstərib. Gec mərhələli solid şişlərdə aparılmış ilk faza I tədqiqatda 25% ORR, SS-li xəstələrdə isə 44% PR müşahidə olunub. Sonra gec mərhələli SS və ya MRCLS xəstələrində aparılmış Spearhead tədqiqatı 39% ORR göstərib.

Ximerik antigen reseptorlu T-hüceyrə müalicəsi

CAR T hüceyrələri müxtəlif hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə FDA təsdiqləri ilə nəticələnən effektiv müalicələr kimi ortaya çıxıb. Solid şişlərdə irəliləyiş çətin olsa da, sarkom xəstələrində müəyyən əlamətlər aşkar edilib. Sarkomlarda insan epidermal böyümə amili reseptoru 2-nin (HER2) aşağı səviyyədə ekspressiyasından istifadə edərək, əsasən osteosarkom (OS) xəstələrində HER2-yə spesifik CAR T hüceyrələri ilə aparılmış faza I/II klinik tədqiqatda median ümumi sağqalma (OS) 10,3 ay olub. HER2-CAR T hüceyrələri rezeksiya zamanı yoxlanmış bəzi şiş nümunələrində aşkar edilib və bir xəstədə 90% nekroz müşahidə olunub. Bu müalicənin 10 sarkom xəstəsində əlavə qiymətləndirilməsində bir illik ümumi sağqalma 60% olub, OS-də bir CR ilə yanaşı başqa bir CR də müşahidə olunub. Sarkomda xəstə qəbulu aparılan digər CAR T-hüceyrə sınaqlarının hədəflərinə GD2 (ClinicalTrials.gov identifikatorları: NCT03373097, NCT05080790) daxildir; bu hədəflər diffuz orta xətt gliomalarında və glioblastomada ümidverici olub. EGFR+/– CD19 STRIvE-01 tədqiqatında isə erkən doza səviyyələrində 11 xəstədən 3-ündə qarışıq cavablar müşahidə olunub.

Şişə infiltrasiya edən limfosit müalicələri

TIL müalicəsi artıq melanoma üçün FDA tərəfindən təsdiqlənib. Müsbət preklinik araşdırmalardan sonra STS-li yeniyetmə və gənc yetkin xəstələrdə TIL müalicəsinin tətbiq imkanını qiymətləndirən faza I tədqiqatı davam edir (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT04052334).

Xərçəng peyvəndləri ilə CTA-ların hədəflənməsi

Xərçəng peyvəndləri həm hüceyrə, həm də humoral immuniteti stimullaşdıraraq adaptiv şişəleyhinə immun cavab yaratmağı hədəfləyir. Ewing sarkomu (ES) olan bir xəstə şişdaxili (qasıq sümüyü nahiyəsinə) Pexa-Vec ilə müalicə olunub və müalicədən sonra 22 gün stabil xəstəlik əldə edilib, lakin digər nahiyələrdə xəstəlik irəliləyib.

Bir xəstədə NY-ESO-1 ekspressiya edən lentivirus LV305 T-hüceyrə və anticisim cavabları yaradıb, lakin sarkom xəstələrində ORR 4,2% olub. İpilimumab ilə kombinasiyada autoloji NY-ESO-1-ə yönəlmiş T hüceyrələri ilə birlikdə tətbiq edilən NY-ESO-1 dendritik hüceyrə peyvəndi 20% səviyyəsində (10 xəstədən 2-si, biri CR) 90 günlük ORR göstərib. İpilimumab əlavə edilməsinin nəzərəçarpan klinik faydası olmayıb.

Heteroloji peyvənd CMB305 TLR-4 aqonisti əlavə etməklə cavab göstəricilərini artırmağa çalışıb. Faza 1b sübutları bu peyvəndin SS və MRCLS üçün yaxşı vasitə olduğunu və 61,9% DCR göstərdiyini irəli sürüb. Lakin faza II CMB305 və atezolizumab tədqiqatının proqressiyasız sağqalma və ümumi sağqalma nəticələri standart kimyaterapiya üçün dərc edilmiş məlumatlara bənzəyib.

STS-də NY-ESO-1 peyvəndləri ilə təcrübə məyusedici olub və ən yaxşı ORR-lər standart kimyaterapiyadakı göstəricilərə bərabər olub. Bir xəstədə davamlı cavab müşahidə edilib, lakin həmin xəstə eyni zamanda ACT də alıb; bu isə əla cavabın ACT-dən deyil, peyvənddən qaynaqlanıb-qaynaqlanmadığı sualını doğurub.

STS-nin mühüm bir alt qrupu patoqnomonik füziya hadisələri ilə idarə olunur. Bu füziya hadisələri immun cavab yaradan və çox vaxt onkogen hərəkətvericilər kimi çıxış edən ximerik zülallar (TAA-lar) yaradır. Digər şiş növlərində bu füziyadan yaranmış neoantigenlərin hədəflənməsinin uğurlu olduğu sübut edilib. STS-də füziyadan yaranmış TAA-ları peptidlə yüklənmiş dendritik hüceyrə peyvəndi yanaşması ilə hədəfləmək indiyədək klinik cəhətdən əhəmiyyətli cavablar göstərməyib.

Şiş nekrozu amili-α ailəsi yolunun hədəflənməsi

Şiş nekrozu amili (TNF)-α liqand yollarının şiş hüceyrələrində apoptoza seçici təsir vasitəsi kimi müəyyənləşdirilməsi ailə üzvlərinin reseptorlarını hədəfləyən birləşmələrin hazırlanmasına maraq yaradıb. Lakin erkən hepatotoksiklik və potensialın çatışmazlığı bu cəhdləri böyük ölçüdə əngəlləyib. Bununla belə, ölüm reseptoru 5-ə (DR5) bağlanaraq onun qruplaşmasını başlatan, TNF ilə əlaqəli apoptoz yaradan liqandın (TRAIL) funksional təqlidinin üçüncü nəslinin hazırlanması faza I tədqiqatında KS kohortunda ümidverici ilkin məlumatlar verib. INBRX-109 tətbiqi 87% DCR ilə nəticələnib və davamlılıq 180 günü keçib. Tədqiqatda PFS 7,6 ay, 6 aylıq PFS göstəricisi isə 58% olub. Bu faza I məlumatları konvensional KS-də davam edən qeydiyyat tədqiqatına yol açıb (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT03715933).

Bundan əlavə, davam edən ayrıca bir tədqiqat (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT03715933) dərmanı digər iki sarkom alt növündə — ES-də və SDH çatışmazlığı olan GIST-də — qiymətləndirir. ES-də əvvəlki tədqiqatlar ilkin toxuma nümunələrinin səthində DR5-i müəyyənləşdirib; GIST-də isə DR5 hüceyrə xətlərində müəyyən edilib. Tədqiqat davamlı ES-də INBRX-109-u temozolomid və irinotekan ilə birləşdirir, SDH çatışmazlığı olan GIST xəstələrinə isə onu təkbaşına tətbiq edir.

Şiş mikromühitinin dəyişdirilməsi

Şiş mikromühiti (TME) immun tanınmaya və aktivləşməyə müxtəlif mexanizmlərlə maneələr yaradır. Bu immunosupressiv mühiti hədəfləyən yeni tədqiqatlar immun sistemini basqılayan müxtəlif siqnal molekullarına yönəlir. Miyeloid mənşəli supressor hüceyrələrdən (MDSC) diferensiasiya olunan şişlə əlaqəli makrofaqlar (TAM) angiogen amillər ifraz edərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini stimullaşdırır və oksigenlə qida maddələrinin çatdırılmasını yaxşılaşdırır, eyni zamanda immunosupressiv sitokinlər də ifraz edir. Koloniya stimullaşdırıcı amil 1 reseptorunun (CSF1R) aktivləşməsi TME daxilindəki miyeloid sələf hüceyrələrin immuniteti basqılayan M2 makrofaqlara çevrilməsini təmin edir. CSF1R siqnalını bloklamaq strategiyalarına reseptor siqnalının kiçik molekullu hüceyrədaxili inhibitorları və CSF1 liqandına və ya reseptorun özünə qarşı hüceyrəxarici inhibitor anticisimlər daxildir. Faza I klinik tədqiqat metastatik sarkomu olan xəstələrdə avelumab ilə birlikdə kiçik molekullu inhibitor DCC-3014-ü araşdırıb və dövr edən MDSC-lərin azaldığını, 13 xəstədən üçündə isə stabil xəstəlik müşahidə olunduğunu göstərib (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT04242238).

TME-də şişin böyüməsini dəstəkləyən ikinci yeni hədəf CD73-dür. Sarkomlar hüceyrə səthlərində yüksək səviyyədə CD73 ekspressiya edir və bu geniş yayılmış nukleotidaza adenozin monofosfatı hüceyrəxarici adenozinə çevirir. Adenozin siqnalı şiş hüceyrələrində metastatik potensialı artıra bilər; onun immun hüceyrələrdəki reseptorlara bağlanması isə T hüceyrələrinin, təbii öldürücü (NK) hüceyrələrin və makrofaqların funksiyalarını zəiflədir. Klinik tədqiqatlar adenozinə müdaxilə edərək TME-nin inhibitor mühitini aşmağa çalışır. Faza II tədqiqatı müxtəlif sarkom alt növlərində durvalumab ilə birlikdə CD73-ün hədəf inhibitoru oleclumabı qiymətləndirir. Bundan əlavə, ikinci tədqiqat DDLPS-də PD-1 inhibitoru zimberelimab ilə birlikdə oral adenozin antaqonisti etrumadenantı qiymətləndirir (ClinicalTrials.gov identifikatoru: NCT05886634).

TME-də immunosupressiyaya töhfə verən, geniş ekspressiya olunan digər transmembran zülal CD47-dir. Bu molekul siqnal tənzimləyici zülal ailəsinin üzvləri, inteqrinlər və trombospondin kimi müxtəlif zülallara bağlanır. Makrofaqların üzərindəki uyğun liqandlarla qarşılıqlı təsiri hüceyrələrin faqositozunun qarşısını alır. Şiş hüceyrələri CD47-ni ekspressiya edərək TME-də makrofaqların effektivliyini azaldır. CD47 OS-də və müxtəlif STS-lərdə ekspressiya olunur. Preklinik modellərdə CD47-nin blokadası xərçəng hüceyrələrinin faqositozunu artırıb və metastatik xəstəliyi azaldıb. Faza I/II klinik tədqiqat gec mərhələli LMS-də doksorubisin ilə birlikdə həll olunan füziya-tələ reseptoru ontorpacept-in klinik aktivlik göstərdiyini və 80% DCR əldə etdiyini ortaya qoyub.

Yumşaq toxuma sarkomunda immunoterapiyaya cavab biomarkerləri

Müxtəlif sarkom histotiplərində effektivlik

Bütün STS histotiplərini əhatə edən ICI klinik tədqiqatları adətən məyusedici olub və cavab göstəriciləri cəmi 15% civarında qalıb. Faza II klinik sınaqların metatəhlili PD-1/PD-L1 inhibitorlarına ümumi cavab göstəricisinin 15,1% olduğunu göstərib. Lakin histologiyalar arasında cavab göstəricilərində mühüm fərqlər müşahidə olunub. Xüsusilə UPS-lərin LPS, LMS və ya SS ilə müqayisədə daha güclü cavab göstəriciləri verdiyi bildirilib. ICIs-ə (PD-1/PD-L1 və/və ya CTLA-4 inhibisiyası) ən yaxşı cavab verən histotip digər histotiplərdən xeyli yüksək, 35%-dən yuxarı cavab göstəricisi olan nadir ASPS-dir. Lakin ən çox rast gəlinən histotiplərdə ümumi cavab göstəricisinin aşağı olması nəzərə alındıqda, ICIs-ə cavabı müəyyənləşdirmək üçün histotiplərarası və ya histotipdən asılı olmayan biomarkerlərə ehtiyac var.

Yumşaq toxuma sarkomu üçün pan-xərçəng biomarkerlərinin əhəmiyyəti

Şiş mutasiya yükü

TMB şişin ekzomundakı mutasiyaların sayını ölçən göstəricidir. Bir çox solid şiş növündə yüksək TMB-li xəstələrdə PD-1 blokadasına daha güclü cavab göstəriciləri bildirilib. Bu tədqiqat və ondan sonrakı FDA təsdiqi yüksək və aşağı TMB-li şişləri ayırmaq üçün hər meqabaza (Mb) 10 mutasiya həddindən istifadə edir. Lakin yumşaq toxuma sarkomlarının əksəriyyətində TMB çox aşağıdır və median göstərici hər Mb üçün üç mutasiyadan azdır. Yalnız 2%-i yüksək TMB kimi təsnif edilir və bu da TMB-ni STS üçün praktik biomarker etmir.

Maraqlıdır ki, bəzi histologiyalarda, xüsusilə angiosarkomda yüksək TMB-li şişlər daha tez-tez rast gəlinir. Angiosarkom Layihəsində baş və saçlı dəri angiosarkomunun digər angiosarkomlarla müqayisədə daha yüksək TMB-yə (20,7 mutasiya/Mb) malik olduğu bildirilib. Baş və saçlı dəri angiosarkomu olan iki xəstə PD-1 blokadasından fayda görüb, digər nahiyələrdə angiosarkomu olan üç xəstədə isə klinik fayda müşahidə edilməyib. Bu saylar immunoterapiyaya cavab ilə TMB arasındakı əlaqə barədə nəticəyə gəlmək üçün yetərli olmasa da, daha çox tədqiqata ehtiyac olduğunu göstərir.

Uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı və mikrosatellit qeyri-sabitliyi

Şişlərdə uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (MMRd) daha yüksək TMB ilə əlaqəlidir və mikrosatellit qeyri-sabitliyinə (MSI) səbəb ola bilər. MMRd PD-1 blokadasına daha yüksək cavab göstəriciləri ilə əlaqəlidir. Lakin MMRd və MSI STS-də nadirdir və şişlərin yalnız 1%-ini təşkil edir. Aydın istisnalar yüksək MMRd tezliyi göstərən pleomorf RMS və embrional RMS-dir.

Mühüm məqam budur ki, MMRd-li STS-lər sarkom olmayan MMRd şişlərinin əksəriyyətindən daha aşağı TMB-yə malikdir. Buna görə də MMRd və MSI-nin STS-də immunoterapiya üçün tətbiq imkanı məhduddur.

PD-1 ekspressiyası

Xərçəng və ya immun hüceyrələrin PD-L1 ekspressiyası PD-1/PD-L1 inhibitorlarına cavabın potensial TME biomarkeri hesab olunur və FDA ilə EMA tərəfindən biomarker kimi təsdiqlənib. STS-də histotiplər və şişlər arasında PD-L1 ekspressiyasının böyük dəyişkənliyi bildirilib. SARC028 tədqiqatının korrelyasiya təhlili həm şiş, həm də immun hüceyrələrdə PD-L1 ekspressiyasının PD-1 blokadasına cavab verənlərdə daha güclü olduğunu ortaya qoyub. Bu əlaqə OS-də bildirilməyib. Bundan əlavə, əvvəlki müalicə, məsələn RT, PD-L1 ekspressiya səviyyələrinə təsir edə bilər. Bu nəticələr PD-L1-in STS-də immunoterapiya üçün dəyərli biomarker ola biləcəyini, lakin daha çox tədqiqata ehtiyac olduğunu göstərir.

STS-də immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına cavab və TME-lər

Şişlərin hüceyrə tərkibinə yalnız bədxassəli hüceyrələr deyil, fibroblastlar və endotel hüceyrələri ilə yanaşı, demək olar ki, bütün immun hüceyrə növləri də daxil ola bilər. Güclü qarşılıqlı təsirlər göstərən bu müxtəlif hüceyrə populyasiyaları TME adlanır. Bir çox müxtəlif xərçəng növündə TME-nin tərkibinin ICI-yə cavab və ya davamlılıqla güclü əlaqəsi olduğu göstərilib.

B hüceyrələri və TLS

Yumşaq toxuma sarkomunda TME-nin transkriptomikaya əsaslanan dərin xarakteristikası beş Sarkom İmmun Sinfinə (SIC) əsaslanan immun təsnifatın yaradılmasını təmin edib. A, C və E sinifləri müvafiq olaraq immun səhra, yüksək vaskulyarlaşmış və yüksək immun aktivlikli olmaqla fərqli immun profillərə malik idi. Yüksək immun aktivlikli SIC E xəstələrin daha uzun sağqalması ilə əlaqələndirilib və B hüceyrələrinin xəstə sağqalmasının əsas müəyyənləşdiricisi olduğu aşkar edilib. SIC E şişlərinin xüsusiyyətlərindən biri TLS-lərin mövcudluğudur. TLS-lər şişdə və ya onun yaxınlığında yerləşən limfositlərin limfa düyününə bənzər yığıntılarıdır və yetkin TLS-lərdə funksional germinal mərkəz olur. Bu strukturlar şişəleyhinə immun cavabın başladılması və aktivləşdirilməsi kimi çoxsaylı funksiyaları yerinə yetirə bilər. Bir çox müxtəlif bədxassəli xəstəlikdə xəstə sağqalmasını artırdığı göstərilib və onlar yerli xərçəng-immun dövrünün bir hissəsi kimi qəbul edilə bilər.

SIC E şişlərinin pembrolizumaba cavab göstəricisi digər SIC-lərlə müqayisədə xeyli yüksək olub; aşağı immun aktivlikli SIC A-da isə cavab verən xəstə olmayıb. TLS-lər melanoma və böyrək xərçəngində də potensial biomarkerlər kimi bildirilib və bu, daha geniş tətbiq sahəsinin ola biləcəyini düşündürür. Pan-xərçəng tədqiqatı yetkin germinal mərkəzə malik TLS-lərin PD-L1 ekspressiyasından asılı olmayaraq ICI-yə cavabı proqnozlaşdırdığı nəticəsinə gəlib. Bu tapıntıları təsdiqləmək üçün PEMBROSARC tədqiqatı şişlərində TLS-in mövcudluğuna əsasən daxil edilmiş və pembrolizumab ilə aşağı dozalı siklofosfamid alan digər bir kohortda aparılıb. Tədqiqat TLS+ kohortunda 30% ORR bildirib; bu, ümumi kohortdakı 2,4% ORR-dən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir. TLS+ şişlərində cavabın daha aşağı tənzimləyici T-hüceyrə sıxlığı və anticisim istehsalında ixtisaslaşmış tam diferensiasiya olunmuş B hüceyrələrinin daha yüksək infiltrasiyası ilə əlaqəli olduğu müəyyən edilib. Bu, şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomada və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində də müşahidə olunan oxşar nəticələri xatırladır. Bu nəticələrlə uyğun olaraq, durvalumab və pazopanib kombinasiyasını əhatə edən yaxın tarixli tədqiqat daha çox B hüceyrəsinin mövcudluğu ilə PFS-nin yaxşılaşdığını göstərib.

CD8+ T hüceyrələri

Potensial sitotoksik CD8+ T hüceyrələrinin mövcudluğu müxtəlif xərçəng növlərində ICI-yə artmış cavabla əlaqələndirilib. SARC028-in korrelyasiya tədqiqatı cavab verən şişlərdə CD8+ T hüceyrələrinin daha yüksək infiltrasiyasını bildirib. Bu məlumat dəstinin əlavə təhlilləri CD8+ T hüceyrələri ilə cavab arasındakı əlaqənin yüksək neoantigen yükü olan şişlərdə artdığını, CD8+ T hüceyrələri ilə TMB birlikdə nəzərə alındıqda isə bu meylin görünmədiyini göstərir; buna görə də neoantigen yükünün daha güclü proqnozlaşdırıcı rol oynaya biləcəyi düşünülür.

Onkolitik immunoterapiya T-VEC ilə PD-1 inhibitoru pembrolizumab kombinasiyasını əhatə edən tədqiqatda müalicədən əvvəl şişin periferiyasında CD8+ T hüceyrələrinin mövcudluğunun cavabla əlaqəli olduğu bildirilib. IL-2 siqnal yolu aqonisti bempegaldesleukin və anti–PD-1 nivolumab kombinasiyasını əhatə edən tədqiqatda cavab ilə CD8+ T-hüceyrə infiltratları və PD-1 ekspressiyası arasında korrelyasiya qeyd olunub, kirpi siqnal yolunun ekspressiyası isə müalicəyə davamlılıqla əlaqələndirilib. T hüceyrələri, B hüceyrələri və NK hüceyrələri ilə zəngin immunoloji baxımdan isti şişlər müxtəlif ICI kombinasiyalarına cavab verənlərdə daha çox olub. Maraqlıdır ki, immunoloji baxımdan isti şişlərin bu sinfi həmçinin yerini dəyişə bilən elementlərin və epigenetik tənzimləyicilərin ekspressiyası ilə əlaqələndirilib.

Digər TME markerləri

TAM-lər genişlənən tədqiqat sahəsidir və onları hədəfləmək üçün bir çox müalicə strategiyası hazırlanıb. Lakin STS-də immunoterapiya ilə əlaqələri az araşdırılıb. SARC028 tədqiqatının korrelyasiya araşdırması pembrolizumaba cavab verən şişlərdə makrofaqların artmış mövcudluğunu bildirir. Şişlə əlaqəli makrofaqların immunoterapiyada biomarker kimi istifadə potensialını qiymətləndirmək üçün daha böyük tədqiqatlara ehtiyac var.

Yaxın tarixli tədqiqat ICIs ilə müalicə olunan sarkom xəstələrində immunitetlə əlaqəli arzuolunmaz hadisələrlə sağqalma arasında korrelyasiya olduğunu göstərir. İmmunitetlə əlaqəli arzuolunmaz hadisələr yaşayan xəstələrin şişlərində dendritik hüceyrələrin, CD8+ T hüceyrələrinin və tənzimləyici T hüceyrələrinin daha yüksək infiltrasiyası müəyyən edilib. Aşağı limfosit-monosit nisbəti kimi digər iltihabi indekslər də proqnostik və ya müalicəyə cavab göstəricisi kimi vurğulanıb.

Nəticələr və gələcək istiqamətlər

Sümük sarkomları (BS) və yumşaq toxuma sarkomları (STS) gec mərhələdə pis proqnozlu, sarsıdıcı diaqnoz olaraq qalır. Müalicə seçimləri genişlənsə də, nəzarət nöqtəsi blokadası ilə davamlı cavab əldə etmək hələ də çətindir. Son səylər bəzi STS-lərin həqiqətən immunogen olduğunu və immunoterapiyanın onların idarə edilməsində rol oynaya biləcəyini göstərib. STS-də ICIs-ə ümumi cavablar yüksək olmasa da, histologiyaya spesifik aktivlik var. ICI-yə həssas bu şişlərin daha ətraflı immun xarakteristikası müalicə strategiyalarını istiqamətləndirməyə kömək edəcək. Fərqli cavabların müşahidəsi histologiyaya spesifik yanaşmalara ehtiyacı vurğulayır; bunlar klinik sınaqların dizaynına və prediktiv biomarkerləri müəyyənləşdirmək üçün korrelyasiya tədqiqatlarına daxil edilməlidir.

BS-də nəticələr daha məyusedici olub; nəzarət nöqtəsi blokadası əsasən təsirsizdir və alternativ immunoterapiya seçimlərinin araşdırılması lazımdır.

Sarkomların TME-si nəzərə alındıqda, effektiv şişəleyhinə immunitet yaratmaq üçün histoloji alt növlərin əksəriyyətində çoxmodallı yanaşmanın lazım olacağı ehtimal edilir. Bu istiqamətdə RT və ya digər sistemik müalicələrlə kombinasiya yanaşmaları ORR-lərdə yaxşılaşma təmin edib.

Eyni şəkildə, CTA-ları hədəfləyən TCR-əsaslı müalicə kimi ACT müalicələri gec mərhələli SS və MRCLPS xəstələrində diqqətəlayiq cavab göstəriciləri verib, lakin cavab verən xəstələrin əksəriyyətində sonda xəstəlik təkrarlanır. Bu xəstələrdə ilkin və qazanılmış davamlılıq mexanizmlərini başa düşmək müalicə strategiyasını yaxşılaşdırmaq üçün mühüm olacaq. HLA məhdudiyyətinin aradan qaldırılmasına imkan verən texnologiyalar hazırlamaqla TCR-əsaslı müalicələrin tətbiqini genişləndirmək və daha çox TAA müəyyənləşdirmək də üstünlük verəcək.

STS-də mühəndisliklə hazırlanmış TCR yanaşmaları ilə əldə edilmiş əla cavablar nəzərə alındıqda, eyni antigeni hədəfləyən dendritik hüceyrə peyvəndlərinin məyusedici nəticələri füziyadan yaranmış neoantigenləri hədəfləyən TCR-əsaslı müalicənin rolunun daha çox araşdırılmasını tələb edir.

Bu məlumatlardan klinik praktikada necə istifadə etmək olar?

Hazırda ASPS üçün atezolizumab sarkomda nəzarət nöqtəsi blokadasına dair yeganə FDA təsdiqi olaraq qalır. Angiosarkom, UPS və DDLPS üçün ABŞ-da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dərman siyahısı vasitəsilə pembrolizumab və ya nivolumaba çıxış bir seçim olaraq qalır. Hətta bu alt növlərdə də cavab/davamlılıq biomarkerlərinin müəyyənləşdirilməsinə təcili ehtiyac var. Bu, həmin dərmanların effektivliyini klinik sınaqlar çərçivəsində araşdırmaq zərurətini vurğulayır. Daha çox beynəlxalq tədqiqat bu dərmanlara qlobal çıxışı da artıracaq. Nəzarət nöqtələrinin monoterapiya ilə blokadasının effektivliyi bir neçə histologiya ilə məhdudlaşdığından, risk/fayda balansı nəzərə alınmaqla kombinasiya strategiyaları prioritet olacaq. İpilimumabın əlavə edilməsi Alliance genişləndirilmiş kohortlarında UPS/DDLPS-də müşahidə olunan toksiklik artımına haqq qazandırmır.

Klinik sınaqlar histologiyaya spesifik kohortlarda davam etməlidir və bu tədqiqatlarda toxuma nümunələrinin toplanması son dərəcə vacibdir. TLS indiyədək ən ümidverici biomarker olsa da, TLS əsasında seçim nəzarət nöqtəsi blokadasına 30% cavab göstəricisi təmin edib. Nəticə etibarilə praktik həkimləri istiqamətləndirmək üçün biomarker panelinə ehtiyac olacaq.

Limfosit aktivləşmə geni 3-ü (LAG-3) hədəfləyən yeni nəzarət nöqtələri sarkomda nəzərdən keçirilə bilər. Bundan əlavə, tənzimləyici T hüceyrələrinin və miyeloid mənşəli supressor hüceyrələrin mövcudluğunu modulyasiya edə bilən dərmanların müəyyənləşdirilməsi də sarkomda vacibdir. Hazırda bu yolları effektiv şəkildə hədəfləyə bilən birləşmələrin sayı məhduddur. CD80-in azalmasına, IL2-nin artmasına və NK hüceyrələrinin aktivləşməsinə səbəb olan immuno-onkoloji yolları hədəfləyən yeni bispesifik füziya zülalları aktiv klinik sınaqlardadır.

Adaptiv hüceyrə müalicəsi çərçivəsində MAGEA-4-ü (afami-cel) hədəfləyən TCR FDA tərəfindən nəzərdən keçirilir. Bu, solid şişlər üçün təsdiqlənən ikinci ACT ola bilər və irəliləyişi vurğulamaqla yanaşı, digər HLA alt növlərinə tətbiq imkanını genişləndirmək ehtiyacını da göstərir. Bundan əlavə, antigen ekspressiyasının itməsi və antigen təqdimetmə mexanizminin zəifləməsi kimi davamlılıq mexanizmlərinin müəyyənləşdirilməsi sahəni irəli aparacaq. ICI-yə davamlı melanomada lifileucel təsdiqindən sonra bu, sarkomda da nəzərdən keçirilməli olan düşündürücü istiqamətdir.

Bu sahədə müəyyən irəliləyişlər əldə olunsa da, bir çox sual cavabsız qalır. Çoxsaylı qurumların əməkdaşlığı (həm klinik sınaqlar, həm də korrelyasiya tədqiqatları üçün) bu sahədə təcili ehtiyac duyulan irəliləyişlər baxımından mühüm əhəmiyyət daşıyır.