إنزالوتاميد لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات الذي لم يُحدث نقائل بعد

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA في 13 يوليو 2018 على علاج سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج المثبط للهرمونات، والذي لم يُحدث نقائل بعد، باستخدام إنزالوتاميد (واسمه التجاري Xtandi).

في سرطان البروستاتا، عند التشخيص، فإن النقائل إلى الجسم لا توجد إلا بنسبة %4، أي إن معظم المرضى يُشخَّصون في مرحلة مبكرة. وتتيح الهرمونات الذكرية النمو الطبيعي لخلايا نسيج البروستاتا؛ وبالمثل تحفز هرمونات ذكرية مثل التستوستيرون نمو خلايا سرطان البروستاتا. ويستفيد مرضى سرطان البروستاتا المبكر كثيرًا من العلاج المثبط للهرمونات الذكرية (الذي نسميه في علم الأورام الإخصاء )، لكن خلال متوسط قدره 1 سنة، تتطور مقاومة للعلاج الهرموني لديهم.

توجد آليات مختلفة لمقاومة تثبيط الهرمونات في سرطان البروستاتا، لكن أهم الآليات اللافتة هي:

• بالنسبة إلى ما ترتبط به الهرمونات الذكرية، مثل التستوستيرون وديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA)، فإن مستقبلات الأندروجين تكتسب وظيفة تتيح لها العمل مستقلةً عن التحفيز الهرموني،
• بدء الورم نفسه بإنتاج التستوستيرون والهرمونات الذكرية الأخرى،
• زيادة مستقبلات الأندروجين في الخلية زيادة مفرطة نتيجة ارتفاع نشاط جين مستقبل الأندروجين، مما يجعل خلايا سرطان البروستاتا حساسة حتى لكميات ضئيلة جدًا من الهرمون.

من الأدوية المطورة بهدف تثبيط هذا المسار الهرموني بفاعلية أكبر إنزالوتاميد، وهو (Xtandi كبسولات).

لأن الدراسات السابقة أظهرت أن إنزالوتاميد يطيل بقاء مرضى سرطان البروستاتا، فقد حصل، في السرطان النقيلي المقاوم للإخصاء لدى من تلقوا علاجًا كيميائيًا بـ دوسيتاكسيل ، في عام 2012 على FDA اعتماده، ودخل الاستخدام في بلادنا منذ عام 2017.

بعد هذه التطورات بدأ بحث ما إذا كان استخدام إنزالوتاميد في سرطان البروستاتا بمرحلة أبكر، أي قبل إحداث النقائل، يحقق فائدة. ولهذا الغرض أُجريت PROSPER، وهي دراسة سريرية نُشرت نتائجها في 28 يونيو 2018 في NEJM.

تفاصيل دراسة PROSPER

عند مرضى سرطان البروستاتا الذين لم يُحدث مرضهم نقائل لكنه أصبح مقاومًا للعلاج المثبط للهرمونات (الإخصاء)، يعد ارتفاع قيمة PSA سريعًا إحدى علامات ارتفاع خطر النقائل. وافترض الباحثون أن إنزالوتاميد الفعال في سرطان البروستاتا المتقدم سيؤخر الارتفاع السريع في مستوى PSA في السرطان غير النقيلي الذي أصبح مقاومًا للهرمونات.

شملت الدراسة مرضى استمر علاجهم المثبط للهرمونات، وخلال 10 أشهر أو أقل تضاعف مستوى PSA لديهم 2 مرة، وبلغ عددهم 1401 مريض سرطان بروستاتا. وُزع المرضى عشوائيًا إلى ذراعين بنسبة 2 إلى 1، وتلقت ذراع العلاج يوميًا 1 مرة جرعة 160 mg من إنزالوتاميد، بينما تلقت ذراع المقارنة دواءً وهميًا . وكانت نقطة النهاية الرئيسية المستهدفة للدراسة مدة البقيا دون نقائل (مدة البقيا دون نقائل عُرّفت بأنها المدة من بدء العلاج حتى إظهار تدهور المرض شعاعيًا أو حدوث الوفاة).

نتائج الدراسة

• بلغ مجموع المرضى 1401، وكان وسيط زمن تضاعف PSA لديهم 3.7 أشهر
• اعتبارًا من 28 يونيو 2017، من مجموع 933 مريضًا في مجموعة إنزالوتاميد حدثت نقائل أو وفاة لدى 219 (% 23)؛ بينما من أصل 468 مريضًا في مجموعة الدواء الوهمي حدثت نقائل أو وفاة لدى 228 (% 49). 
• بلغ وسيط البقيا دون نقائل 36.6 شهرًا في مجموعة إنزالوتاميد، مقابل 14.7 شهرًا في مجموعة الدواء الوهمي
• خفض استخدام إنزالوتاميد خطر النقائل أو الوفاة بنسبة %71.
• كانت المدة حتى أول استخدام للعلاج السرطاني التالي أطول مع إنزالوتاميد مقارنةً بالدواء الوهمي (39.6 مقابل 17.7 شهرًا؛ ولدى %15 مقابل %48 من المرضى).
• بلغ زمن تقدم (تفاقم، تدهور) PSA مقدار 37.2 شهرًا مقابل 3.9 أشهر؛ أي إن استخدام إنزالوتاميد خفض خطر تقدم PSA بنسبة %93.
• رغم عدم مرور وقت كافٍ بعد لحساب البقيا الكلية، توفي بحسب نتائج التحليل المرحلي %11 من متلقي إنزالوتاميد، مقابل %13 من متلقي الدواء الوهمي. 
• من الدرجة 3 أو أكثر شدة كانت الآثار الجانبية التي ظهرت لدى %23 من متلقي الدواء الوهمي، ولدى %31 من متلقي إنزالوتاميد.

الخلاصة / التعليق

في سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم لتثبيط الهرمونات، مع ارتفاع سريع في مستوى PSA، أدى العلاج بإنزالوتاميد إلى خطر أقل للنقائل أو الوفاة بنسبة %71 مقارنةً بالدواء الوهمي، وهذه نتيجة بالغة الأهمية سريريًا. وكانت الآثار الجانبية متوافقة مع دراسات إنزالوتاميد السابقة.

في وقت سابق، في فبراير 2018، حصل علاج حديث آخر لتثبيط الهرمونات في سرطان البروستاتا، وهو أبيراتيرون، على اعتماد FDA لسرطان البروستاتا غير النقيلي لكنه «حساس للهرمونات»، أي في مرحلة أبكر. أما إنزالوتاميد فيُظهر بهذه الدراسة تأثيره في نقطة مختلفة من علاج سرطان البروستاتا: السرطان «المقاوم للهرمونات» الذي لم يُحدث نقائل بعد. ويمكن فهم سبب هذا الاختلاف بالنظر إلى آليات تأثير الدواءين ومقاومتهما.

من التطورات الجميلة في الأعوام الأخيرة اختبار أدوية السرطان، التي طُورت بجهود كبيرة على مدى يتجاوز العقود، باستخدام تصاميم جديدة للدراسات السريرية تهدف إلى إيجاد الموضع الأنسب لها. فقد قلّ الآن السعي إلى إخفاء نتائج الدواء وآثاره الجانبية وإثبات فاعليته في جميع المجموعات الفرعية أو مراحل سرطان ما. وهذا زاد سرعة انتقال الأدوية الجديدة إلى الممارسة السريرية.

في الختام، ظهر خيار علاجي جديد يمكن التوصية به لمرضى سرطان البروستاتا الذين لم يُحدث مرضهم نقائل، لكنهم معرضون لخطر مرتفع لها بسبب تطور المقاومة للإخصاء. وسنتابع في الفترة المقبلة ما إذا كان إنزالوتاميد سيحصل على اعتماد FDA والاعتماد للاستخدام في بلادنا لهذا الغرض، وسنشارك ذلك معكم.

موضوع ذو صلة:

- مستجدات علاج سرطان البروستاتا – 2017 و2018