Hələ metastaz verməmiş, lakin hormona davamlı prostat xərçənginin müalicəsində enzalutamid

Amerika Qida və Dərman İdarəsi FDA 13 iyul 2018-ci ildə hormon supressiyası müalicəsinə davamlı, lakin hələ metastaz verməmiş prostat xərçənginin müalicəsi üçün enzalutamidə(ticarət adı Xtandi) təsdiq verdi.

Prostat xərçəngində diaqnoz anında orqanizmə metastaz vermə nisbəti yalnız %4-dür, yəni xəstələrin əksəriyyətinə erkən mərhələdə diaqnoz qoyulur. Prostat toxuması hüceyrələrinin normal böyüməsini kişi cinsi hormonları təmin edir, oxşar şəkildə prostat xərçəngi hüceyrələrinin də böyüməsini stimullaşdıran testosteron kimi kişi cinsi hormonlarıdır. Erkən mərhələ prostat xərçəngi olan xəstələr kişi cinsi hormonlarını basqılayan müalicədən (buna onkologiyada kastrasiya deyirik) ciddi fayda görürlər, bununla belə orta hesabla 1 il ərzində hormonal müalicəyə qarşı davamlılıq yaranır.

Prostat xərçəngində hormon supressiyası müalicəsinə davamlılığın fərqli mexanizmləri var, lakin diqqət çəkən əsas mexanizmlər bunlardır:

• Testosteron və dehidroepiandrosteron (DHEA) kimi kişi cinsi hormonlarının bağlandığı androgen reseptorlarınınhormonal stimuldan asılı olmadan işləyəcək şəkildə funksiya qazanması,
• Şişin özünün testosteron və digər kişi cinsi hormonlarını istehsal etməyə başlaması,
• Androgen reseptoru geninin aktivliyinin artması ilə hüceyrədə androgen reseptorlarının həddindən artıq çoxalması və prostat xərçəngi hüceyrələrinin hətta çox az miqdardakı hormona həssas hala gəlməsidir.

Bu hormonal yolu daha effektiv basqılamağı hədəfləyərək hazırlanmış dərmanlardan biri də enzalutamiddir(Xtandi kapsul).

Enzalutamid əvvəlki tədqiqatlarda prostat xərçəngi olan xəstələrin ömrünü uzatdığı üçün dosetaksel kimyaterapiyası almış, kastrasiyaya davamlı metastatik prostat xərçəngində 2012-ci ildə FDA təsdiqini almışdı və 2017-ci ildən ölkəmizdə də istifadəyə daxil olmuşdu.

Bu inkişaflardan sonra enzalutamidin daha erkən mərhələ prostat xərçəngində, yəni hələ metastaz vermədən istifadəsinin fayda verib-verməyəcəyi araşdırılmağa başlandı. Bu məqsədlə aparılan PROSPER adlı klinik tədqiqatınnəticələri 28 iyun 2018-ci ildə NEJM-də dərc olundu.

PROSPER tədqiqatının təfərrüatları

Metastaz verməmiş, lakin hormon supressiyası müalicəsinə (kastrasiyaya) davamlı hala gəlmiş prostat xərçəngi xəstələrində PSA səviyyəsinin sürətlə artması metastaz riskinin yüksək olduğunun göstəricilərindən biridir. Tədqiqatçılar irəli mərhələ prostat xərçəngində faydalı olan enzalutamidin metastaz verməmiş, lakin hormona davamlı hala gəlmiş prostat xərçəngində sürətlə yüksələn PSA səviyyəsini gecikdirəcəyini fərz ediblər.

Tədqiqata hormon supressiyası müalicəsi davam edərkən 10 ay və ya daha qısa müddətdə PSA səviyyəsi 2 dəfə artan 1401 prostat xərçəngi xəstəsi daxil edildi. Xəstələr 2-yə 1 nisbətində təsadüfi olaraq iki qrupa ayrıldı və müalicə qrupuna gündə 1 dəfə 160 mg enzalutamid verildiyi halda, nəzarət qrupuna plasebo verildi. Tədqiqatın hədəflənən əsas sonlanma nöqtəsi metastazsız sağqalım müddəti idi (metastazsız sağqalım müddətimüalicənin başlanmasından xəstəliyin pisləşməsinin radioloji olaraq göstərilməsinə və ya həyat itkisinə qədər keçən müddət kimi müəyyən edildi).

Tədqiqatın nəticələri

• Ümumilikdə 1401 xəstədə PSA-nın ikiqat artmasının median müddəti 3.7 ay idi.
• 28 iyun 2017-ci il etibarilə enzalutamid qrupundakı ümumilikdə 933 xəstənin 219-unda (% 23) metastaz və ya həyat itkisi olduğu halda, plasebo qrupundakı 468 xəstənin 228-ində (% 49) metastaz və ya həyat itkisi vardı. 
• Median metastazsız sağqalım müddəti enzalutamid qrupunda 36.6 ay, plasebo qrupunda isə 14.7 ay idi.
• Enzalutamid istifadəsi metastaz və ya həyat itkisi riskini %71 azaltmışdı.
• Növbəti xərçəng müalicəsinin ilk tətbiqinə qədər keçən müddət plasebo ilə müqayisədə enzalutamid müalicəsində daha uzun idi (39.6 aya qarşı 17.7 ay; xəstələrin %15-inə qarşı %48-i).
• PSA-da proqressiya (irəliləmə, pisləşmə) müddəti 37.2 aya qarşı 3.9 ay oldu; yəni enzalutamid istifadəsi PSA-da proqressiya riskini %93 azaltdı.
• Ümumi sağqalımı hesablamaq üçün hələ kifayət qədər müddət keçməsə də, aralıq analiz nəticələrinə görə enzalutamid alan xəstələrin %11-inə qarşı plasebo alanların %13-ü həyatını itirdi. 
• 3-cü dərəcəli və ya daha ağır yan təsirlərplasebo alanların %23-ündə, enzalutamid alanların %31-ində ortaya çıxdı.

Nəticə / Şərh

PSA səviyyəsi sürətlə artan, metastatik olmayan, hormon supressiyasına davamlı prostat xərçəngində enzalutamid müalicəsi plasebo ilə müqayisədə metastaz və ya həyat itkisi riskinin %71 aşağı olmasına gətirib çıxarıb və bu, klinik baxımdan olduqca əhəmiyyətli nəticədir. Yan təsirlər enzalutamidin əvvəlki tədqiqatları ilə uyğun olub.

Daha əvvəl, fevral 2018-ci ildə başqa bir yeni nəsil prostat xərçəngi hormon supressiyası müalicəsi olan abirateronmetastatik olmayan, lakin “hormona həssas” prostat xərçəngi üçün FDA təsdiqi almışdı, yəni daha erkən mərhələdə. Enzalutamid isə bu tədqiqatla prostat xərçənginin müalicəsində fərqli nöqtədə təsirini göstərmiş olur: “hormona davamlı”, lakin hələ metastaz verməmiş prostat xərçəngi. Hər iki dərmanın təsir və davamlılıq mexanizmlərinə baxdıqda bu fərqin səbəbini görə bilərik.

Son illərin gözəl inkişaflarından biri onillikləri aşan müddətlərdə böyük əməklə hazırlanmış xərçəng dərmanlarının özlərinə ən düzgün yeri tapmasını hədəfləyən yeni klinik tədqiqat dizaynları ilə sınaqdan keçirilməsidir. Artıq dərmanın nəticələrini və yan təsirlərini maskalamaq, bir xərçəngin bütün alt qruplarında və ya mərhələlərində effektivliyini sübut etmək səyi azalıb. Bu da yeni dərmanların klinik praktikaya daxil olma sürətini artırıb.

Nəticə olaraqmetastaz verməmiş, lakin kastrasiyaya davamlı hala gəldiyinə görə metastaz baxımından yüksək riskli prostat xərçəngi xəstələrinə tövsiyə ediləcək yeni müalicə variantımız gündəmə gəlib. Qarşıdakı dövrdə enzalutamidin bu məqsədlə FDA və ölkəmizdə istifadə təsdiqi alıb-almayacağını izləyib sizinlə paylaşacağıq.

Əlaqəli mövzu:

- Prostat xərçənginin müalicəsində yeniliklər – 2017 və 2018