Henüz metastaz yapmamış fakat hormona dirençli prostat kanseri tedavisinde enzalutamid

Amerika Gıda ve İlaç İdaresi FDA, 13 Temmuz 2018'de, hormon baskılama tedavisine dirençli fakat henüz metastaz yapmamış prostat kanseri tedavisi için enzalutamide (piyasa adı Xtandi) onay verdi.

Prostat kanserinde, tanı anında, vücuda metastaz yapma oranı sadece %4’dür, yani hastaların çoğu erken evrede tanı almaktadır. Prostat dokusu hücrelerinin normal büyümelerini erkeklik hormonları sağlar, benzer şekilde prostat kanseri hücrelerinin büyüme tetikleyicileri de testosteron gibi erkeklik hormonlarıdır. Erken evre prostat kanserli hastalar, erkeklik hormonlarını baskılayıcı tedaviden (buna onkolojide kastrasyon diyoruz) ciddi fayda görürler, bununla birlikte ortalama 1 yıl içinde hormonal tedaviye karşı direnç gelişmektedir.

Prostat kanserinde hormon baskılama tedavisine direncin farklı mekanizmaları vardır, fakat dikkat çeken ana mekanizmalar:

• Testoteron ve dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkeklik hormonlarının bağlandığı androjen reseptörlerinin, hormonal uyarıdan bağımsız çalışacak şekilde fonksiyon kazanması,
• Tümörün kendisinin testosteron ve diğer erkeklik hormonlarını üretilmeye başlaması,
• Androjen reseptör gen aktivitesinin artması ile hücrede androjen reseptörlerinin aşırı artması ve prostat kanseri hücrelerinin çok az miktarlardaki hormona bile duyarlı hale gelmesidir.

Bu hormon yolunu daha etkili bir şekilde baskılamayı hedefleyerek geliştirilen ilaçlardan biri de enzalutamiddir (Xtandi kapsül).

Enzalutamid daha önce yapılan çalışmalarda prostat kanserli hastaların yaşam süresini uzattığı için, dosetaksel kemoterapisi almış, kastrasyona dirençli metastatik prostat kanserinde 2012'de FDA onayını almıştı ve 2017'den beri de ülkemizde kullanıma girmişti.

Bu gelişmeler sonrası enzalutamidin daha erken evre prostat kanserinde, yani henüz metastaz yapmadan kullanılmasının, yarar sağlayıp sağlamayacağı araştırılmaya başlandı. Bu amaçla yapılan PROSPER adlı klinik araştırmanın sonuçları 28 Haziran 2018'de NEJM'de yayımlandı.

PROSPER Çalışmasının detayları

Metastaz yapmamış fakat hormon baskılama tedavisine (kastrasyona) dirençli hale gelmiş prostat kanserli hastalarda PSA değerinin hızla artması, metastaz riskinin yüksek olduğunun göstergelerinden biridir. Çalışmanın araştırmacıları, ileri evre prostat kanserinde işe yarayan enzalutamidin, metastaz yapmamış fakat hormon dirençli hale gelmiş prostat kanserinde hızla yükselen PSA düzeyini geciktireceğini varsaymış.

Çalşmaya, hormon baskılama tedavisi devam ederken, 10 ay veya daha kısa sürede PSA düzeyi 2 katına çıkan 1401 prostat kanserli hasta alındı. Hastalar 2'ye 1 oranında rastgele iki kola ayrıldı ve tedavi koluna günde 1 kez 160 mg enzalutamid verilirken, kontrol koluna plasebo verildi. Çalışmanın hedeflenen birincil sonlanım noktası, metastazsız sağkalım süresidir idi (metastazsız sağkalım süresi, tedavi başlangıcından hastalık kötüleşmesinin radyolojik olarak gösterildiği veya yaşam kaybına kadar geçen süre olarak tanımlandı).

Çalışmanın sonuçları

• Toplam 1401 hastanın ortanca PSA ikiye katlanma süresi 3.7 ay idi
• 28 Haziran 2017 itibariyle, enzalutamid grubunda yer alan toplam 933 hastanın 219'unda (% 23) metastaz veya yaşam kaybı var iken; plasebo grubunda 468 hastanın 228'inde (% 49) metastaz veya yaşam kaybı vardı. 
• Ortanca metastazsız sağkalım süresi, enzalutamid grubunda 36.6 ay iken, plasebo grubunda 14.7 aydı
• Enzalutamid kullanımı metastaz veya yaşam kaybı riskini %71 azaltmıştı.
• Bir sonraki kanser tedavisinin ilk kullanımına kadar geçen süre, plaseboya kıyasla enzalutamid tedavisi ile daha uzundu (39.6'ya karşılık 17.7 ay; hastaların %15'ine karşılık %48'i).
• PSA'da progresyon (ilerleme, kötüleşme) zamanı 37.2 aya karşı 3.9 ay bulundu; yani enzalutamid kullanımı PSA'da progresyon riskini %93 azalttı.
• Genel sağkalımı hesaplamak için henüz yeterli süre geçmemiş olmakla birlikte, ara analiz sonuçlarına göre enzalutamide alan hastaların %11'ine karşı, plasebo alanların %13'ü yaşamını kaybetti. 
• 3. derece veya daha ciddi yan etkiler, plasebo alanların %23'ünde, enzalutamid alanların %31'inde ortaya çıktı.

Sonuç / yorum

Hızla artmakta olan PSA düzeyi olan, metastatik olmayan, hormon baskılamaya dirençli prostat kanserinde enzalutamid tedavisi, plaseboya göre %71 oranında daha düşük metastaz veya yaşam kaybı riskine yol açmıştır ve bu klinik olarak oldukça anlamlı bir sonuçtur. Yan etkiler, enzalutamidin önceki çalışmaları ile tutarlı bulunmuştur.

Daha önce Şubat 2018'de bir başka yeni nesil prostat kanseri hormon baskılama tedavisi abirateron, metastatik olmayan fakat "hormona duyarlı" prostat kanseri için FDA onayı almıştı, yani daha erken evrede. Enzalutamid ise bu çalışma ile prostat kanserinin tedavisinde farklı bir noktada etkisini göstermiş oluyor: "hormona dirençli" fakat henüz metastaz yapmamış prostat kanseri. Her iki ilacın etki ve direnç mekanizmalarına baktığımızda bu farkın nedenini görebiliriz.

Son yıllarda güzel olan bir gelişme, on yılları aşkın sürelerde, büyük emeklerle geliştirilen kanser ilaçlarının, kendilerine en doğru yeri buldurmayı amaçlayan yeni klinik çalışma tasarımları ile denenmesidir. Artık ilacın sonuçlarını, yan etkilerini maskeleme ve bir kanserin tüm alt gruplarında veya evrelerinde etkinlik kanıtlama çabası azaldı. Bu da yeni ilaçların klinik pratiğe yansıma hızını artırdı.

Sonuç olarak, metastaz yapmamış fakat kastrasyona dirençli hale gelmesi nedeni ile ile metastaz için yüksek riskli prostat kanserli hastalara önerecek yeni bir tedavi seçeneğimiz gündeme gelmiştir. Önümüzdeki süreçte enzalutamidin bu amaçla FDA ve ülkemizde kullanım onayı alıp almayacağını takip edip sizlerle paylaşıyor olacağız.

İlgili Konu:

- Prostat kanseri tedavisinde yenilikler – 2017 ve 2018