Androjen reseptörü nedir? Prostat kanseri oluşumunda temel molekül
Androjen reseptörü, prostat kanserinin gelişiminde en önemli rol oynayan moleküldür. Prostat kanseri hastalarından alınan kanser hücrelerinde yapılan genetik ve proteomik analizlerde, androjen reseptör aktivitesinin oldukça yüksek olduğu gözlenmiştir. Gelin prostat kanserlerinde kritik öneme sahip ve klinikte prostat kanserine karşı kullanılan ilaçların hedefi olan androjen reseptörünü tanıyalım.
Androjen reseptörü normal şartlar altında prostatın gelişiminden ve devamlılığından sorumludur. Androjen reseptörü, androjen sinyal yolağının başlamasını sağlar. Aşağıdaki şekilde androjen sinyal yolağının çalışma mekanizması anlatılmaktadır.
T: testosteron; DHEA: dehidroepiandrosteron; DHT: dihidrotestosteron; AR: androjen reseptörü; hsp: heat shock protein (ısı şok proteini)
Androjenler (erkeklik hormonları), erkeklerde çok daha yoğun olmak üzere, her iki cinste de bulunur ve üretim yeri böbrek üstü bezi ve testislerdir. Androjen reseptörleri, diğer birçok reseptörden farklı olarak hücre zarında değil, hücre içinde (sitoplazmada) bulunur. Androjen reseptörünün aktif hale gelmesini sağlayan moleküllere androjen adı verilir. Kan dolaşımında en çok bulunan androjen, testosterondur. Testosteronun büyük çoğunluğu testislerde üretilir. Az bir kısmı ise böbrek üstü bezleri tarafından üretilir. Testosteron ve bir diğer öncül molekül dehidroepiandrosteron (DHEA) hücreye girdikten sonra 5 alfa redüktaz enzimi tarafından dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür. Androjen reseptörü aktif olmadığı durumda, ısı şok proteinlerine bağlı haldedir. DHT’nin androjen reseptörüne bağlanması sonrasında, ısı şok proteinleri androjen reseptöründen ayrılır. Aktif hale gelen androjen reseptörleri hücrenin çekirdeğine giderek DNA’da bulunan androjen reseptör ilişkili bölgelere tutunur. Bunun sonucunda hücre çoğalmasından sorumlu genler (PSA geni gibi) aktifleşir. Prostat bezinin devamlılığı androjen sinyal yolağı ile sağlanır.
Androjen reseptörünün aşırı aktif hale gelmesi, kontrolsüz hücre çoğalmasına yol acar. Prostat kanserlerinin başlangıcında androjen reseptörü temel öneme sahiptir.
Androjen reseptörü prostat kanseri için neden önemli?
- Günümüzde klinikte kullanılan hormon baskılayıcı tipte prostat kanseri ilaçları androjen sentezini ve androjen reseptörünü hedef alır. Bu ilaçlar, androjen deprivasyon tedavilerinin bir parçasıdır.
- Androjen reseptörleri, prostat kanserinde oldukça aktif haldedir. Androjen deprivasyon (düşürücü) tedaviler (anti-androjen ilaçlar, kastrasyon) sonrası, kandaki androjen seviyesi ve androjen reseptör aktivitesi düşer.
- Prostat kanseri hastalarının yaklaşık yüzde 20'si ileri evrede tanı almaktadır. Bu durumdaki hastalarda hormon baskılama tedavisi sonrası 2 sene içerisinde, hastalık nükseder (tekrarlar) ve ilaçlara dirençli hale gelir. Bu duruma kastrasyon dirençli prostat kanseri denir. Kastrasyona dirençli prostat kanserinde, dışarıdan androjen reseptörünü uyaracak kadar çok testosteron olamasa bile, hücre içi androjen sinyal yolağı aktiftir. Bu yolağın aktif olmasında, androjen reseptöründe meydana gelen mutasyonlar, androjen reseptör gen varyantları (çeşitleri), düşük testosterona duyarlılık gibi faktörler etkilidir. Son zamanlarda AR reseptör varyantlarının prostat kanseri ilaçlarına karşı direnç gelişimine neden olduğu tespit edilmiştir.
Konuyla ilgili sonraki yazımıza, androjen reseptörünün prostat kanserinde aktifleşmesine neden olan genetik değişiklikleri bulabilirsiniz.
İlgili Konular:
W. Nathaniel Brennen, John T. Isaacs.
Cellular Origin of Androgen Receptor Pathway-Independent Prostate Cancer and Implications for Therapy.
Cancer Cell, October 2017
