Dördüncü Evre Prostat Kanserinde Genetik Testler Neden Gerekli?

Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen kanserlerden biri olup, ileri evreye ulaştığında tedavi seçenekleri karmaşık hale gelebilir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO), metastatik prostat kanseri hastalarının tedavisinde germline (kalıtsal) ve somatik (tümöre özgü) genomik testlerin kullanımını optimize etmek amacıyla rehber niteliğinde kapsamlı bir kılavuz yayımlamıştır.

9 Ocak 2025'te JCO dergisinde yayımlanan bu önemli kılavuzun detaylı bir özetine geçmeden önce kısaca germline genetik test ve somatik genomik testin ne olduğuna bakalım:

Germline Genetik Test Nedir?

Tanım: Germline (kalıtsal) genetik test, bir bireyin vücudundaki tüm hücrelerde bulunan ve ebeveynlerden miras alınan genetik değişiklikleri tespit etmek için yapılır.

Nasıl Yapılır?

• Örnek Alımı: Kan, tükürük veya yanak içinden alınan hücre örneği kullanılarak yapılır.

• Analiz: Genetik materyal analiz edilerek kalıtsal mutasyonlar (örneğin BRCA1/2 mutasyonları) aranır. Günümüzde bunun için çoğunlukla hedefe yönelik NSG (yeni nesil dizileme) testi kullanılır.

Amaç: Kalıtsal kanser yatkınlık sendromlarının tespit edilmesi, aile bireyleri için tarama ve korunma stratejileri geliştirilmesine yardımcı olur. Ayrıca kalıtsal mutasyonlara sahip hastaların PARP inhibitörleri gibi yeni nesil ilaçlara daha iyi cevap verdiği bilinmektedir. Yani hem bireysel ve ailesel risklerin hesaplanmasında hem de tedavi seçiminde bu testler önemlidir.

Somatik Genomik Test Nedir?

Tanım: Somatik genomik test, yalnızca tümör hücrelerinde meydana gelen genetik değişiklikleri tespit etmek için yapılır. Bu değişiklikler zamanla oluşur ve kalıtsal değildir.

Nasıl Yapılır?

• Örnek Alımı: Tümör dokusu (biyopsi) veya kan örneğinden elde edilen dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) kullanılarak yapılır.

• Analiz: Tümördeki genetik mutasyonlar, kopya sayısı değişiklikleri ve gen füzyonları gibi spesifik değişiklikler araştırılır.

Amaç: Tümöre özel genetik değişiklikleri belirleyerek hedefe yönelik akıllı tedavilerin uygulanmasına rehberlik eder.

Germline ve Somatik Genomik Testler Arasındaki Farklar

• Kaynak: Germline testler vücuttaki tüm hücreleri, somatik testler ise yalnızca tümör hücrelerini hedef alır.

• Miras Özelliği: Germline mutasyonlar kalıtsal olabilirken, somatik mutasyonlar yalnızca hastalık sırasında oluşur ve kalıtsal değildir.

Metastatik Prostat Kanserinde Genomik Testlerin Kullanımı

1. ASCO Kılavuzunun Amacı ve Hedef Kitlesi

Amaç: Metastatik prostat kanseri hastalarında germline ve somatik genomik testlerin faydasını değerlendirmek ve uygulanması gereken yöntemler için öneriler sunmak.

Hedef Kitlesi: Onkologlar, ürologlar, genetik danışmanlar, patologlar, hemşireler, hastalar ve hasta yakınları.

2. Neden Genomik Testler?

Germline ve somatik testler, tedaviye yön veren genetik değişiklikleri tespit ederek kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin oluşturulmasına yardımcı olur. Özellikle BRCA1 ve BRCA2 gibi genlerdeki mutasyonlar, belirli tedavi seçeneklerine yanıt verme potansiyelini belirleyebilir.

Prostat Kanserinde Önemli Diğer Genler

BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının yanı sıra, prostat kanseriyle ilişkili diğer önemli genler şunlardır:

• ATM: DNA hasarını onaran bir gen olup, mutasyonları prostat kanserinin ilerleyişinde önemli rol oynar ve PARP inhibitörlerine yanıt potansiyeli taşır.

• CHEK2: Hücre döngüsü kontrolünü düzenleyen bu genin mutasyonları, kalıtsal kanser riski ile ilişkilidir.

• PALB2: BRCA2 ile birlikte çalışarak DNA tamirine katkıda bulunur. Mutasyonları yüksek riskli prostat kanserleri ile ilişkilendirilmiştir.

• TP53: Tümör baskılayıcı bir gen olan TP53 mutasyonları kötü hastalık gidişatı ile ilişkilidir.

• PTEN: Hücre büyümesini kontrol eden bu genin kaybı, agresif tümör gelişimine katkıda bulunur.

• MSH2, MSH6, MLH1 ve PMS2: MMR (hata düzeltme) genlerindeki mutasyonlar mikrosatellit instabiliteye ve immünoterapilere duyarlılığa neden olabilir.

• HOXB13: Kalıtsal prostat kanseri ile ilişkilendirilmiş bir gen olup erken yaşta tanı riskini artırabilir.

• SPOP: Daha iyi klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiştir, ancak hedefe yönelik tedavi için kullanılmaz.

3. HRD'nin (Homologous Recombination Deficiency) Önemi 

Tanım: Homologous Recombination Deficiency (HRD), hücrelerin DNA tamir mekanizmasındaki bir kusurdur. Bu durum, DNA çift zincir kırıklarının etkili bir şekilde onarılamamasına yol açar ve genetik instabiliteye neden olur. HRD, kanser hücrelerini PARP inhibitörleri gibi tedavilere karşı daha duyarlı hale getirir.

HRD ile İlişkili Genler: HRD genleri, DNA onarımında önemli rol oynayan genleri içerir. Bu genlerin mutasyona uğraması, HRD pozitif bir profil oluşturur. Önemli HRD genleri şunlardır:

• BRCA1 ve BRCA2: DNA onarımında rol oynayan anahtar genlerdir.

• ATM: Hücresel DNA hasarına karşı yanıt mekanizmasını başlatır.

• PALB2: BRCA2 ile etkileşerek DNA onarımını sağlar.

• RAD51C ve RAD51D: DNA tamiri sırasında homolog rekombinasyon mekanizmasında yer alır.

• CHEK2: Hücre döngüsü kontrolünü düzenler ve DNA hasarına yanıt verir.

• FANCA, FANCD2: Fanconi anemi yolakları üzerinden DNA onarımında görev alır.

HRD’nin Klinik Önemi

• Tedaviye Yanıt: HRD pozitif tümörler, PARP inhibitörleri (örneğin olaparib, talazoparib) gibi ilaçlara daha iyi yanıt verir.

• Prognostik Değer: HRD gen mutasyonları olumsuz hastalık gidişatı ile ilişkilendirilmiştir, ancak hedefe yönelik tedavi sayesinde bu durum olumlu bir hale getirilebilir.

• Kombinasyon Tedavileri: HRD pozitif hastalarda immünoterapiler ve kemoterapi kombinasyonları denenmektedir.

---

---

4. Genomik Testlerin Türleri ve Kullanım Alanları

• Germline Genetik Testler: Kalıtsal kanser riski değerlendirilir ve aile bireyleri için tarama önerileri sunulabilir.

• Somatik Genetik Testler: Tümör dokusundaki genetik değişiklikler incelenir ve hedefe yönelik tedavi seçenekleri belirlenir.

5. Testin Yapılacağı Zaman ve Materyal Seçimi

• Zamanlama: Tanı anında veya tedavi planında değişiklik gerektiğinde.

• Materyal: Tümör dokusu (primer veya metastatik biyopsi) veya kan örneği (dolaşımdaki tümör DNA'sı).

6. Öneriler ve Klinik Yönlendirmeler

1. Germline Genetik Testleri Kimler Yaptırmalıdır?

• Tüm metastatik prostat kanseri hastaları germline genetik testlerden geçmelidir.

• Kalıtsal genetik değişiklikler taşıyan bireylerin aile bireyleri de taranmalıdır.

2. Somatik Genetik Testler Ne Zaman Uygulanmalıdır?

• Biomarker odaklı tedavi (hedefe yönelik ilaçlar) planlanan hastalarda uygulanmalıdır.

• Özellikle progresyon görülen hastalarda yeniden test yapılması önerilir.

3. Biyopsi Seçimi:

• Daha önce biyopsi veya ameliyatla alınmış tümör dokuları başlangıç testleri için uygundur.

• Dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) girişimsel olmayan bir alternatif sunar; ancak düşük tümör yükü durumunda taze metastatik biyopsi tercih edilebilir.

4. PARP İnhibitörleri ve Genetik Değişiklikler:

• BRCA1/2 mutasyonları olan hastalar için olaparib, talazoparib gibi PARP inhibitörleri önerilir.

5. Prognostik Biyobelirteçler:

• Sadece prognostik (hastalık gidişatını öngörücü) değer taşıyan genetik bulgular tedavi kararını şekillendirmemelidir.

7. Hasta ve Klinik İletişim

Germline testleri sırasında hastalara şu bilgiler verilmelidir:

• Testin amacı ve olası sonuçları (örneğin, pozitif/negatif/informasyonel olmayan sonuç).

• Genetik bilginin ailesel kanser riski üzerindeki etkileri.

• Genetik test sonucuna bağlı olarak aile bireylerinin tarama programlarına dahil edilmesi.

8. Çoklu Kronik Hastalıklara Sahip Hastalarda Uygulama

Çoklu kronik hastalıkları olan hastalarda somatik test için ctDNA tercih edilebilir, çünkü metastatik biyopsiler daha invazivdir ve güvenlik riski oluşturabilir.

9. Maliyet ve Uygulama Stratejileri

Genetik Test Türleri ve Maliyet Aralıkları:

• Hedeflenmiş Gen Panelleri: 250 - 3,000 USD.

• Tüm Ekzom Dizilimi (WES): 1,000 - 3,000 USD.

• Tüm Genom Dizilimi (WGS): 3,000 - 5,000 USD.

Bu testlerin fiyatlarının zamanla düşmesi beklenmektedir. Bununla birlikte, maliyet yükünü azaltmak için finansal danışmanlık hizmetleri sunulmalıdır.

10. Uygulama Zorlukları ve Gelecekteki Araştırmalar

• Klinik çalışmalarda etnik ve genetik çeşitliliğin artırılması.

• Tedaviye direnç gelişiminin erken tespiti için minimal rezidüel hastalık (MRH) ve ctDNA fraksiyon takibi gibi yeni biyobelirteçlerin araştırılması.

11. Sonuç ve Klinik Uygulama

Bu öneriler, metastatik prostat kanseri tedavisinde genomik testlerin önemini vurgulamaktadır. Klinik ekiplerin test sonuçlarını yorumlayabilmesi ve hastaları genetik danışmanlık hizmetlerine yönlendirmesi önemlidir. Özellikle tedaviye uygun biyobelirteçleri belirlemek ve tüm hastalara eşit erişim imkânı sunmak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarında kritik öneme sahiptir.