Enzalutamid bei noch nicht metastasiertem, aber hormonresistentem Prostatakrebs

Die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA erteilte am 13. Juli 2018 zur Behandlung von gegen hormonunterdrückende Therapie resistentem, aber noch nicht metastasiertem Prostatakrebs für Enzalutamid(Handelsname Xtandi) die Zulassung.

Bei Prostatakrebs liegt die Rate einer bei Diagnose im Körper vorhandenen Metastasierung nur bei %4; die meisten Patienten werden also im Frühstadium diagnostiziert. Männliche Hormone ermöglichen das normale Wachstum von Prostatagewebszellen. Ebenso regen männliche Hormone wie Testosteron das Wachstum von Prostatakrebszellen an. Patienten mit Prostatakrebs im Frühstadium profitieren erheblich von einer Behandlung zur Unterdrückung männlicher Hormone (in der Onkologie nennen wir dies Kastration ). Im Durchschnitt entwickelt sich jedoch innerhalb von 1 Jahr eine Resistenz gegen die Hormontherapie als weitere Entwicklung.

Die Resistenz gegen hormonunterdrückende Therapie bei Prostatakrebs hat unterschiedliche Mechanismen. Zu den wichtigsten auffälligen Mechanismen gehören:

• Die von männlichen Hormonen wie Testosteron und Dehydroepiandrosteron (DHEA) gebundenen Androgenrezeptorenerlangen die Fähigkeit, unabhängig von hormoneller Stimulation zu arbeiten,
• der Tumor beginnt selbst, Testosteron und andere männliche Hormone zu produzieren,
• durch gesteigerte Aktivität des Androgenrezeptorgens nimmt die Zahl der Androgenrezeptoren in der Zelle stark zu, sodass Prostatakrebszellen selbst für sehr kleine Hormonmengen empfindlich werden.

Eines der Medikamente, die zur wirksameren Unterdrückung dieses Hormonwegs entwickelt wurden, ist Enzalutamid(Xtandi -Kapseln).

Weil frühere Studien eine Verlängerung des Überlebens bei Prostatakrebs durch Enzalutamid gezeigt hatten, erhielt es nach vorausgegangener Docetaxel -Chemotherapie bei kastrationsresistentem metastatischem Prostatakrebs 2012 die FDA -Zulassung und wird seit 2017 auch in unserem Land eingesetzt.

Anschließend wurde untersucht, ob Enzalutamid bei früherem Prostatakrebs, also noch vor einer Metastasierung, nützlich sein könnte. Die hierzu durchgeführte PROSPER genannte klinische Studieveröffentlichte ihre Ergebnisse am 28. Juni 2018 im NEJM.

Einzelheiten der PROSPER-Studie

Bei noch nicht metastasiertem Prostatakrebs, der gegen hormonunterdrückende Therapie (Kastration) resistent geworden ist, gehört ein rascher PSA-Anstieg zu den Zeichen eines hohen Metastasierungsrisikos. Die Forscher vermuteten, dass Enzalutamid, das bei fortgeschrittenem Prostatakrebs wirksam ist, den raschen PSA-Anstieg auch bei nichtmetastasiertem, aber hormonresistentem Prostatakrebs verzögern würde.

Aufgenommen wurden Patienten, deren PSA sich unter fortgesetzter hormonunterdrückender Behandlung innerhalb von 10 Monaten oder weniger auf das 2-Fache erhöhte, insgesamt 1401 Prostatakrebspatienten. Sie wurden im Verhältnis 2 zu 1 zufällig auf zwei Arme verteilt. Der Behandlungsarm erhielt täglich 1-mal 160 mg Enzalutamid, der Kontrollarm Placebo . Der angestrebte primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (metastasenfreies Überlebenwurde als Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur radiologisch nachgewiesenen Verschlechterung der Erkrankung oder bis zum Tod definiert).

Studienergebnisse

• Bei insgesamt 1401 Patienten betrug die mediane PSA-Verdopplungszeit 3.7 Monate
• Zum 28. Juni 2017 waren in der Enzalutamid-Gruppe von insgesamt 933 Patienten 219 (% 23) von Metastasen oder Tod betroffen; in der Placebogruppe waren es von 468 Patienten 228 (% 49). 
• Das mediane metastasenfreie Überleben betrug in der Enzalutamid-Gruppe 36.6 Monate und in der Placebogruppe 14.7 Monate
• Enzalutamid verringerte das Risiko für Metastasen oder Tod um %71.
• Die Zeit bis zum erstmaligen Einsatz der nächsten Krebsbehandlung war unter Enzalutamid länger als unter Placebo (39.6 gegenüber 17.7 Monaten; %15 gegenüber %48 der Patienten).
• Die Zeit bis zur PSA-Progression (Anstieg, Verschlechterung) betrug 37.2 gegenüber 3.9 Monaten; Enzalutamid verringerte das PSA-Progressionsrisiko also um %93.
• Für die Berechnung des Gesamtüberlebens war noch nicht genügend Zeit vergangen. Nach den Zwischenergebnissen starben jedoch %11 unter Enzalutamid gegenüber %13 unter Placebo. 
• 3. Grades oder schwerere Nebenwirkungentraten bei %23 unter Placebo und bei %31 unter Enzalutamid auf.

Fazit / Kommentar

Bei nichtmetastasiertem, gegen Hormonunterdrückung resistentem Prostatakrebs mit rasch steigendem PSA führte Enzalutamid gegenüber Placebo zu einem um %71 geringeren Risiko für Metastasen oder Tod – ein klinisch sehr bedeutsames Ergebnis. Die Nebenwirkungen entsprachen früheren Enzalutamid-Studien.

Bereits im Februar 2018 hatte eine andere hormonunterdrückende Prostatakrebstherapie der neuen Generation, Abirateron, die FDA-Zulassung bei nichtmetastatischem, aber „hormonsensiblem“ Prostatakrebs erhalten, also in einem früheren Stadium. Enzalutamid zeigt mit dieser Studie seine Wirkung an einem anderen Punkt der Prostatakrebsbehandlung: bei „hormonresistentem“, aber noch nicht metastasiertem Prostatakrebs. Betrachtet man Wirk- und Resistenzmechanismen beider Medikamente, wird der Grund dieses Unterschieds verständlich.

Eine erfreuliche Entwicklung der letzten Jahre besteht darin, dass über Jahrzehnte mit großem Aufwand entwickelte Krebsmedikamente mit dem Ziel, ihren jeweils bestgeeigneten Einsatzort zu finden, in neuen klinischen Studiendesigns erprobt werden. Der Versuch, Ergebnisse und Nebenwirkungen zu verschleiern oder Wirksamkeit bei sämtlichen Untergruppen und Stadien einer Krebsart nachzuweisen, hat abgenommen. Dadurch gelangen neue Medikamente schneller in die klinische Praxis.

Zusammenfassendsteht eine neue Behandlungsoption für Patienten mit nichtmetastasiertem Prostatakrebs zur Verfügung, die durch Kastrationsresistenz ein hohes Metastasierungsrisiko haben. Wir werden verfolgen, ob Enzalutamid hierfür die FDA-Zulassung und eine Zulassung in unserem Land erhält, und Sie darüber informieren.

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