Was ist der Androgenrezeptor? Ein zentrales Molekül der Prostatakrebsentstehung

Der Androgen- Rezeptorist das Molekül mit der wichtigsten Rolle bei der Entstehung von Prostatakrebs. Prostatakrebs -Patienten lieferten Krebszellen für genetische und proteomische Analysen, die eine Androgenrezeptoraktivitätauf sehr hohem Niveau zeigten. Lernen wir diesen für Prostatakrebs entscheidenden Rezeptor kennen, der das Ziel klinisch eingesetzter Medikamente ist.

Unter normalen Bedingungen ist der Androgenrezeptor für Entwicklung und Erhaltung der Prostata verantwortlich. Er löst den Androgensignalweg aus. Die folgende Abbildung erläutert dessen Funktionsweise.

T: Testosteron; DHEA: Dehydroepiandrosteron; DHT: Dihydrotestosteron; AR: Androgenrezeptor; hsp: Hitzeschockprotein (heat shock protein)

Androgene (männliche Sexualhormone)kommen bei beiden Geschlechtern vor, bei Männern in wesentlich höherer Konzentration. Sie werden in Nebennieren und Hoden gebildet. Anders als viele andere Rezeptoren befinden sich Androgenrezeptoren nicht auf der Zellmembran, sondern im Zellinneren (Zytoplasma). Die Moleküle, die sie aktivieren, heißen Androgene. Das häufigste Androgen im Blut ist Testosteron. Es wird überwiegend in den Hoden, zu einem kleinen Teil in den Nebennieren gebildet. Testosteron und das weitere Vorläufermolekül Dehydroepiandrosteron (DHEA) werden nach Eintritt in die Zelle durch das Enzym 5-Alpha-Reduktase in Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt. Im inaktiven Zustand ist der Androgenrezeptor an Hitzeschockproteine gebunden. DHTbindet an den Androgenrezeptor, woraufhin sich die Hitzeschockproteine lösen. Aktivierte Androgenrezeptoren wandern in den Zellkern und binden an androgenrezeptorbezogene Bereiche der DNA. Dadurch werden für die Zellvermehrung verantwortliche Gene (etwa dasPSA-Gen ) aktiviert. Der Androgensignalweg gewährleistet die Erhaltung der Prostata.

Eine übermäßige Androgenrezeptoraktivierung führt zu unkontrollierter Zellvermehrung. Für die Entstehung von Prostatakrebs ist dieser Rezeptor entscheidend.

Warum ist der Androgenrezeptor bei Prostatakrebs wichtig?

• Die heute klinisch eingesetzten hormonunterdrückenden Prostatakrebsmedikamente richten sich gegen Androgensynthese und Androgenrezeptor. Sie sind Teil der Androgendeprivationstherapie.
• Bei Prostatakrebs sind Androgenrezeptoren sehr aktiv. Nach androgenentziehenden Behandlungen (Antiandrogenen, Kastration) sinken der Androgenspiegel im Blut und die Rezeptoraktivität.
• Etwa 20 Prozent der Prostatakrebspatienten erhalten die Diagnose im fortgeschrittenen Stadium. Bei ihnen kommt es nach Hormonunterdrückung innerhalb von 2 Jahren zu einem Rückfall und zur Medikamentenresistenz. Dies heißt kastrationsresistenter Prostatakrebs . Dabei ist der intrazelluläre Androgensignalweg aktiv, selbst wenn von außen nicht genügend Testosteron zur Rezeptorstimulation vorhanden ist. Dazu tragen Rezeptormutationen, Varianten des Androgenrezeptorgens und eine Empfindlichkeit gegenüber niedrigen Testosteronwerten bei. Kürzlich wurde festgestellt, dass AR-Rezeptorvarianten Resistenz gegen Prostatakrebsmedikamente verursachen.

In unserem nächsten Artikel zu diesem Thema können Sie die genetischen Veränderungen, die den Androgenrezeptor bei Prostatakrebs aktivieren,nachlesen.

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