Enzalutamid în tratamentul cancerului de prostată încă nemetastatic, dar rezistent la hormoni

La 13 iulie 2018, Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente, FDA, a aprobat, pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la supresia hormonală, dar încă nemetastatic, enzalutamid (denumire comercială Xtandi).

În cancerul de prostată, la momentul diagnosticului, proporția cazurilor cu metastaze în organism este de doar %4, ceea ce înseamnă că majoritatea pacienților sunt diagnosticați într-un stadiu precoce. Hormonii masculini asigură creșterea normală a celulelor țesutului prostatic; în mod similar, și creșterea celulelor cancerului de prostată este stimulată de hormonii masculini, precum testosteronul. Pacienții cu cancer de prostată în stadiu precoce obțin beneficii importante din tratamentul de supresie a hormonilor masculini (pe care, în oncologie, îl numim castrare ), însă în medie în decurs de 1 an se dezvoltă rezistență la tratamentul hormonal în evoluția bolii.

Există mecanisme diferite ale rezistenței la supresia hormonală în cancerul de prostată, principalele mecanisme remarcate fiind:

• Hormonii masculini precum Testoteron și dehidroepiandrosteronul (DHEA) se leagă de receptorii androgenici, care dobândesc capacitatea de a funcționa independent de stimularea hormonală,
• Tumora însăși începe să producă testosteron și alți hormoni masculini,
• Creșterea activității genei receptorului androgenic determină o creștere excesivă a receptorilor androgenici în celulă, astfel încât celulele cancerului de prostată devin sensibile chiar și la cantități foarte mici de hormoni.

Unul dintre medicamentele dezvoltate pentru a inhiba mai eficient această cale hormonală este enzalutamid (Xtandi capsule).

Deoarece studiile anterioare au arătat că enzalutamida prelungește supraviețuirea pacienților cu cancer de prostată, aceasta a fost aprobată pentru cancerul de prostată metastatic, rezistent la castrare, tratat anterior cu docetaxel ca chimioterapie, în 2012, de către FDA și a intrat în utilizare și în țara noastră din 2017.

După aceste progrese, a început investigarea posibilului beneficiu al utilizării enzalutamidei într-un stadiu mai precoce al cancerului de prostată, înaintea apariției metastazelor. În acest scop a fost realizat studiul clinic PROSPER, ale cărui rezultate au fost publicate în NEJM la 28 iunie 2018.

Detaliile studiului PROSPER

La pacienții cu cancer de prostată fără metastaze, dar devenit rezistent la supresia hormonală (castrare), creșterea rapidă a valorii PSA este unul dintre indicatorii unui risc ridicat de metastazare. Cercetătorii studiului au presupus că enzalutamida, eficientă în cancerul de prostată avansat, va întârzia creșterea rapidă a nivelului PSA în cancerul de prostată nemetastatic, dar devenit rezistent la hormoni.

Studiul a inclus 1401 pacienți cu cancer de prostată la care nivelul PSA ajunsese la 2 ori valoarea inițială în cel mult 10 luni în timp ce continuau tratamentul de supresie hormonală. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în două brațe, în raport de 2 la 1; brațului de tratament i s-au administrat 160 mg de enzalutamid de 1 dată pe zi, iar brațului de control, placebo ca tratament. Criteriul principal urmărit de studiu a fost supraviețuirea fără metastaze (durata supraviețuirii fără metastaze a fost definită drept intervalul de la începerea tratamentului până la demonstrarea radiologică a agravării bolii sau până la deces).

Rezultatele studiului

• Durata mediană de dublare a PSA la cei 1401 de pacienți a fost de 3.7 luni
• La 28 iunie 2017, dintre cei 933 de pacienți din grupul cu enzalutamid, 219 (% 23) prezentau metastaze sau decedaseră; în grupul cu placebo, dintre cei 468 de pacienți, 228 (% 49) prezentau metastaze sau decedaseră. 
• Supraviețuirea mediană fără metastaze a fost de 36.6 luni în grupul cu enzalutamid și de 14.7 luni în grupul cu placebo
• Utilizarea enzalutamidei a redus riscul de metastazare sau deces cu %71.
• Intervalul până la prima utilizare a următorului tratament anticanceros a fost mai lung cu enzalutamid față de placebo (39.6 față de 17.7 luni; %15 dintre pacienți față de %48).
• Timpul până la progresia (avansarea, agravarea) PSA a fost de 37.2 luni față de 3.9 luni; cu alte cuvinte, enzalutamida a redus riscul de progresie a PSA cu %93.
• Deși nu trecuse încă suficient timp pentru calcularea supraviețuirii globale, potrivit analizei intermediare au decedat %11 dintre pacienții care au primit enzalutamid, față de %13 dintre cei care au primit placebo. 
• De gradul 3. sau mai severe, reacțiile adverse au apărut la %23 dintre cei care au primit placebo și la %31 dintre cei care au primit enzalutamid.

Concluzie / comentariu

În cancerul de prostată nemetastatic, rezistent la supresia hormonală, cu nivel PSA în creștere rapidă, tratamentul cu enzalutamid a determinat un risc de metastazare sau deces mai mic cu %71 față de placebo, un rezultat foarte semnificativ clinic. Reacțiile adverse au fost concordante cu cele din studiile anterioare ale enzalutamidei.

Anterior, în februarie 2018, un alt tratament de supresie hormonală de nouă generație pentru cancerul de prostată, abirateron, primise aprobarea FDA pentru cancerul de prostată nemetastatic, dar „sensibil la hormoni”, adică într-un stadiu mai precoce. Prin acest studiu, enzalutamida își demonstrează efectul într-un alt punct al tratamentului cancerului de prostată: cancerul „rezistent la hormoni”, dar încă nemetastatic. Dacă analizăm mecanismele de acțiune și de rezistență ale celor două medicamente, putem vedea motivul acestei diferențe.

Un progres frumos din ultimii ani este testarea medicamentelor anticanceroase, dezvoltate prin eforturi uriașe de-a lungul mai multor decenii, cu ajutorul unor noi modele de studii clinice menite să le găsească locul cel mai potrivit. Eforturile de a masca rezultatele și reacțiile adverse ale medicamentului și de a demonstra eficacitatea în toate subgrupurile sau stadiile unui cancer s-au redus. Acest lucru a crescut viteza cu care noile medicamente ajung în practica clinică.

În concluzie, a apărut o nouă opțiune terapeutică pe care o putem propune pacienților cu cancer de prostată încă nemetastatic, dar cu risc ridicat de metastazare deoarece a devenit rezistent la castrare. În perioada următoare vom urmări dacă enzalutamida va primi aprobarea FDA și aprobarea de utilizare în țara noastră în acest scop și vă vom împărtăși informațiile.

Subiect conex:

- Noutăți în tratamentul cancerului de prostată – 2017 și 2018