انزالوتامید در درمان سرطان پروستات مقاوم به هورمون که هنوز متاستاز نداده است

سازمان غذا و داروی آمریکا، FDA، در 13 ژوئیه 2018 برای درمان سرطان پروستات مقاوم به درمان سرکوب هورمونی که هنوز متاستاز نداده است، انزالوتامیدرا با نام تجاری Xtandi تأیید کرد.

در سرطان پروستات، هنگام تشخیص، میزان گسترش در بدن به شکلِ متاستاز فقط %4 است؛ یعنی بیشتر بیماران در مرحله زودهنگام تشخیص داده می‌شوند. هورمون‌های مردانه رشد طبیعی سلول‌های بافت پروستات را تأمین می‌کنند و به همین ترتیب، محرک رشد سلول‌های سرطان پروستات نیز هورمون‌های مردانه مانند تستوسترون هستند. بیماران سرطان پروستات در مرحله اولیه، از درمان سرکوب‌کننده هورمون‌های مردانه (که در سرطان‌شناسی آن را کاستراسیون می‌نامیم) سود زیادی می‌برند، اما به‌طور متوسط طی 1 سال، مقاومت در برابر درمان هورمونی ایجاد می‌شود.

مقاومت به درمان سرکوب هورمونی در سرطان پروستات سازوکارهای متفاوتی دارد، اما سازوکارهای اصلی قابل‌توجه عبارت‌اند از:

• هورمون‌های مردانه مانند تستوسترون و دهیدرواپی‌آندروسترون (DHEA) به مواردی متصل می‌شوند به نام گیرنده‌های آندروژن، که عملکردی پیدا می‌کنند تا مستقل از تحریک هورمونی فعالیت کنند،
• خود تومور شروع به تولید تستوسترون و دیگر هورمون‌های مردانه می‌کند،
• با افزایش فعالیت ژن گیرنده آندروژن، تعداد گیرنده‌های آندروژن در سلول بیش از حد افزایش می‌یابد و سلول‌های سرطان پروستات حتی به مقدار بسیار کم هورمون حساس می‌شوند.

یکی از داروهایی که با هدف سرکوب مؤثرتر این مسیر هورمونی ساخته شده، انزالوتامیداست (Xtandi به شکل کپسول).

چون انزالوتامید در مطالعات قبلی طول عمر بیماران مبتلا به سرطان پروستات را افزایش داده بود، برای بیماری مقاوم به کاستراسیون و متاستاتیک پس از دریافت شیمی‌درمانیِ دوستاکسل در سال 2012 تأییدیه FDA را گرفته بود و از سال 2017 در کشور ما نیز وارد استفاده شده بود.

پس از این پیشرفت‌ها، بررسی این‌که استفاده از انزالوتامید در مرحله زودتر سرطان پروستات، یعنی پیش از متاستاز، سودمند است یا نه آغاز شد. برای این منظور، مطالعه PROSPER به‌عنوان یک پژوهش بالینیانجام شد و نتایج آن در 28 ژوئن 2018 در NEJM منتشر شد.

جزئیات مطالعه PROSPER

در بیماران مبتلا به سرطان پروستات که متاستاز نداده اما به درمان سرکوب هورمونی (کاستراسیون) مقاوم شده است، افزایش سریع PSA یکی از نشانه‌های خطر بالای متاستاز است. پژوهشگران فرض کردند انزالوتامید که در سرطان پیشرفته پروستات مؤثر است، در سرطان پروستات غیرمتاستاتیک اما مقاوم به هورمون، افزایش سریع سطح PSA را به تأخیر می‌اندازد.

در مطالعه بیمارانی وارد شدند که هنگام ادامه درمان سرکوب هورمونی، طی 10 ماه یا کمتر سطح PSA آن‌ها 2 برابر شده بود؛ تعدادشان 1401 بیمار سرطان پروستات بود. بیماران به نسبت 2 به 1 به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند و گروه درمان روزانه 1 بار، 160 mg انزالوتامید دریافت کرد، در حالی که گروه کنترل، دارونما گرفت. نقطه پایانی اصلی مورد هدف مطالعه، مدت بقای بدون متاستاز بود (مدت بقای بدون متاستاز، فاصله شروع درمان تا نمایش رادیولوژیک بدتر شدن بیماری یا مرگ تعریف شد).

نتایج مطالعه

• در مجموع 1401 بیمار، میانه زمان دو برابر شدن PSA برابر با 3.7 ماه بود
• تا 28 ژوئن 2017، در گروه انزالوتامید از مجموع 933 بیمار، 219 نفر (% 23) دچار متاستاز یا مرگ شده بودند؛ در گروه دارونما از 468 بیمار، 228 نفر (% 49) متاستاز یا مرگ داشتند. 
• میانه بقای بدون متاستاز در گروه انزالوتامید 36.6 ماه و در گروه دارونما 14.7 ماه بود
• مصرف انزالوتامید خطر متاستاز یا مرگ را %71 کاهش داده بود.
• زمان تا نخستین استفاده از درمان بعدی سرطان، با انزالوتامید نسبت به دارونما طولانی‌تر بود (39.6 در برابر 17.7 ماه؛ %15 بیماران در برابر %48 آنان).
• زمان پیشرفت PSA (پیشروی، بدتر شدن) 37.2 ماه در برابر 3.9 ماه بود؛ یعنی مصرف انزالوتامید خطر پیشرفت PSA را %93 کاهش داد.
• اگرچه هنوز برای محاسبه بقای کلی زمان کافی نگذشته بود، بر اساس نتایج تحلیل میانی، %11 دریافت‌کنندگان انزالوتامید در برابر %13 دریافت‌کنندگان دارونما درگذشتند. 
• درجه 3. یا شدیدتر، از نظر عوارض جانبی، در %23 دریافت‌کنندگان دارونما و %31 دریافت‌کنندگان انزالوتامید رخ داد.

نتیجه / تفسیر

در سرطان پروستات غیرمتاستاتیک مقاوم به سرکوب هورمونی با سطح PSA که به‌سرعت افزایش می‌یابد، درمان با انزالوتامید نسبت به دارونما خطر متاستاز یا مرگ را %71 کاهش داد و این نتیجه از نظر بالینی بسیار معنادار است. عوارض جانبی با مطالعات قبلی انزالوتامید سازگار بود.

پیش‌تر در فوریه 2018، یکی دیگر از درمان‌های سرکوب هورمونی نسل جدید سرطان پروستات، یعنی آبیراترون، برای سرطان پروستات غیرمتاستاتیک اما «حساس به هورمون» تأییدیه FDA گرفته بود، یعنی در مرحله‌ای زودتر. انزالوتامید در این مطالعه در نقطه متفاوتی از درمان سرطان پروستات اثر خود را نشان می‌دهد: بیماری «مقاوم به هورمون» که هنوز متاستاز نداده است. با بررسی سازوکارهای اثر و مقاومت هر دو دارو، می‌توانیم علت این تفاوت را ببینیم.

پیشرفت خوب سال‌های اخیر این است که داروهای سرطانِ توسعه‌یافته با دهه‌ها زمان و تلاش فراوان، با هدف یافتن درست‌ترین جایگاهشان در قالب طرح‌های جدید مطالعات بالینی آزمایش می‌شوند. اکنون تلاش برای پنهان کردن نتایج و عوارض جانبی دارو و اثبات اثربخشی در همه زیرگروه‌ها یا مراحل یک سرطان کمتر شده است. این موضوع سرعت راه‌یابی داروهای جدید به کار بالینی را افزایش داده است.

در نتیجه،، گزینه درمانی جدیدی برای پیشنهاد به بیماران مبتلا به سرطان پروستات مطرح شده است که متاستاز نداده‌اند اما به دلیل مقاومت به کاستراسیون، خطر بالایی برای متاستاز دارند. در ادامه پیگیری خواهیم کرد که آیا انزالوتامید برای این کاربرد تأییدیه FDA و مجوز مصرف در کشورمان را می‌گیرد یا نه و آن را با شما در میان خواهیم گذاشت.

موضوع مرتبط:

- تازه‌های درمان سرطان پروستات – 2017 و 2018