Abirateron erhielt die FDA-Zulassung bei hormonsensitivem metastatischem Prostatakrebs

Am 7. Februar 2018 genehmigte die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde FDAAbirateron (Handelsname Zytiga) bei metastatischem Hochrisiko-Prostatakrebs mit Hormonsensitivität.

Was bedeutet hormonsensitiv oder hormonresistent bei Prostatakrebs?

Männliche Hormone (Androgene) lösen Wachstum und Vermehrung von Prostatakrebszellen aus. Nach der Entdeckung dieses Zusammenhangs in den 1940er-Jahren wurden die Begegnung der Zellen mit Androgenen (am bekanntesten Testosteron) oder die Testosteronproduktion verhindernde hormonunterdrückende Medikamentezur Behandlungsgrundlage. Krebszellen sind jedoch nicht stabil; ihre Biologie kann sich verändern und resistent werden. Während sie anfangs vom männlichen Hormon abhängig sind, beginnen manche Tumorzellen mit der Zeit hormonunabhängig zu wachsen. Dies heißt kastrations- oder hormonresistenter Prostatakrebs .

In diesem Krankheitsstadium sind die Optionen Chemotherapie (Docetaxel), Enzalutamid, Abirteron, Goserelin, Sipuleucel-T (Krebsimpfstoff) und Radium 223. Bei Knochenmetastasen kommen Zoledronsäure oder Denosumab hinzu (außer Sipuleucel-T und Radium-223 sind sie in unserem Land verfügbar). Enzalutamid und Abirateron verhindern den Testosteronzugang der Prostatakrebszellen und sind neuartige Hormonbehandlungen.

Männliche Hormone (Androgene) haben zwei Quellen:

1. Hoden
2. Nebennieren (Adrenalen)

Ältere und weiterhin eingesetzte Hormonbehandlungen waren:

1. Chirurgische Hodenentfernung (Orchiektomie = chirurgische Kastration)
2. Nichtchirurgische (medizinische) Kastration durch monatliche oder alle 3 Monate erfolgende Bauchinjektionen (etwa LHRH-Agonisten Eligard, Zoladex und Lucrin)
3. Die Bindung von Androgenhormonen an auf der Prostatakrebszelloberfläche vorhandene Androgen- Rezeptoren verhindernde Antiandrogene (Casodex und Eulexin).

Abirateron und Enzalutamid sind dagegen neuartige hormonelle Prostatakrebsbehandlungen. Abirateronhemmt die Androgenproduktion in der Nebenniere; Enzalutamid (Xtandi) bindet dagegen wirksamer als ältere Antiandrogene an Androgenrezeptoren in Prostatakrebszellen. Die folgende Darstellung zeigt die Wirkmechanismen beider Medikamente.

Abirateron wirkt durch Hemmung des Enzyms CYP17 im Weg von Cholesterin zu Androgenen in der Nebenniere. Während es die Androgenproduktion stoppt, erhöht es den Spiegel von Mineralokortikoiden, Hormonen, die Wasser- und Salzretention, Ödeme und Bluthochdruck verursachen. Diese bewirken auch Kaliumverlust über die Nieren. Die unerwünschte Wirkung von Abireteron wird durch niedrig dosiertes Cortisol verhindert (ein- oder zweimal täglich 5 mg Prednison als Tablette). Daher kann ein wichtiges Medikament wie Abirateron nicht allein angewendet werden.

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Hormonunterdrückende Medikamente und andere systemische Therapien werden bei Prostatakrebs in bestimmter Reihenfolge eingesetzt (eine Art Stufentherapie). Seit einiger Zeit stand jedoch zu wirksamen Hormontherapien wie Abirateron und Enzalutamid die Frage im Raum: „Können wir die Krankheitsergebnisse verbessern, wenn wir sie geben, bevor Prostatakrebszellen gegen hormonelle Behandlungen resistent werden“. Die frühere Zulassung von Abirateron durch die FDA beantwortet diese Frage.

Die FDA hatte Abirateron 2011 für metastatischen hormonresistenten Prostatakrebs nach Chemotherapie zugelassen. 2012 wurde die Zulassung erweitert und die vorherige Chemotherapiebedingung aufgehoben. Die jetzige Zulassung gilt für metastatischen hormonsensitiven Prostatakrebs.

Die neue Zulassung beruht auf LATITUDE mit 1199 Patienten mit metastatischem (4. Stadium) hormonsensitivem Hochrisiko-Prostatakrebs. Die Patienten wurden in zwei Gruppen verteilt: Eine erhielt einmal täglich 1000 mg Abirateron zusammen mit 5 mg Prednison (Kortison) als Tabletten, die andere Placebotabletten (ohne Wirkstoff). Alle erhielten außerdem androgenreduzierende LHRH-Agonisten oder waren orchiektomiert.

Hochrisikofaktoren wurden in der Studie als Gleason-Score 8 oder höher, mehr als drei Knochenmetastasen oder Ausbreitung in innere Organe definiert.

Den Studienergebnissen zufolge;

• war das mediane Überleben im Abirateronarm noch nicht erreicht (die meisten sprachen also weiter an), während es unter Placebo 34.7 Monate betrug.
• Abirateron verringerte gegenüber Placebo das Sterberisiko um % 38.
• Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie war unter Abirateron noch nicht erreicht, unter Placebo betrug sie 38.9 Monate.

- ASCO 2017stellte die LATITUDE-Studie vor, deren Einzelheiten wir in unserem Artikel „Eine neue Ära der Prostatakrebsbehandlung beginnt“ beschrieben hatten.

In LATITUDE unter Abirateron bei mindestens % 5 berichtete (häufige) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck, Hitzewallungen, Kaliummangel, erhöhte Leberenzyme (ALT und AST), Kopfschmerzen, Harnwegsinfektion, obere Atemwegsinfektion und Husten .

Zur Behandlung metastatischen hormonsensitiven Prostatakrebses beträgt die für Zytiga empfohlene Dosistäglich oral 1000 mg entsprechend 4 Tabletten. Zusätzlich muss einmal täglich eine Prednisontablette mit 5 mg eingenommen werden. Patienten unter Zytiga müssen auch einen LHRH-Agonisten (monatliche Injektionen) erhalten oder eine Orchiektomie gehabt haben.

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