إظهار فوائد العلاج المناعي لأول مرة في سرطان الثدي المبكر الإيجابي للهرمونات

المعروفة باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية، العلاجات المناعية، رغم حصولها على الموافقة بعد إظهار فعاليتها في نحو 20 نوعًا من السرطان حتى الآن، كان تحقيق نتائج إيجابية في السرطانات الوثيقة الصلة بالهرمونات، مثل الثدي والبروستاتا، أقل شيوعًا. وهذه الأدوية معتمدة في سرطان الثدي فقط في النوع الفرعي الثلاثي السلبية ولها موافقة استخدام فيه. لكن أبرز دراسات اليوم الأول من مؤتمر ESMO الذي بدأ في 20 أكتوبر في مدريد بإسبانيا عام 2023 كشفت لأول مرة إمكانية فعالية العلاج المناعي أيضًا في سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات.

كشفت عروض مؤتمر هذا العام، في سرطان الثدي المبكر الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR)، عن العلاج المساعد الجديد (المصغر قبل الجراحة) وفائدة إضافة العلاج المناعي فيه إلى الكيميائي، من خلال بيانات دراستين مختلفتين من المرحلة-III وهما:

• في دراسة KEYNOTE-756، بيمبروليزوماب و
• في دراسة CheckMate 7FL، نيفولولاب

كما شُوركت بيانات محدثة لسرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNMK).

دراسة KEYNOTE-756:

المنهجية:

• شملت الدراسة 1,278 مريضًا، وقارنت معدلات الاستجابة المرضية الكاملة (pTY) بين بيمبروليزوماب مع الكيميائي والدواء الوهمي مع الكيميائي.
• شُخص المرضى بسرطان ثدي قنوي غازٍ إيجابي لـ ER وسلبي لـ HER2، وتلقوا بيمبروليزوماب أو دواءً وهميًا مساعدًا جديدًا مع الكيميائي، ثم الجراحة، وبعدها بيمبروليزوماب مع كبت هرموني أو دواءً وهميًا مع علاج هرموني.

البيانات:

• لدى متلقي بيمبروليزوماب مع الكيميائي علاجًا مساعدًا جديدًا، بلغ معدل pTY نسبة 24.3% بينما في ذراع الدواء الوهمي بلغ 15.6% وكان هذا المعدل. وبلغ فرق العلاج 8.5%، بفاصل ثقة %95 (GA) مقداره 4.2–12.8؛ p=0.00005.
• في مرحلة العلاج المساعد الجديد، بلغت معدلات الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج من grade ≥3 مع بيمبروليزوماب %52.5، ومع الدواء الوهمي %46.4.

دراسة CheckMate 7FL:

المنهجية:

• شملت الدراسة مرضى سرطان الثدي المبكر ومرتفع الخطورة ER+ HER2-.
• مجموعة نيفولوماب + الكيميائي المساعد الجديد (NAKT)، الذراع A: تلقى المرضى في هذه المجموعة دواء العلاج المناعي نيفولوماب مع NAKT. وبعد إكماله، خضعوا للجراحة ثم واصلوا نيفولوماب مع العلاج الصماوي المساعد (ET). وبلغ عدد المرضى في هذه الذراع 257.
• مجموعة الدواء الوهمي + الكيميائي المساعد الجديد (NALT)، الذراع B: تلقى المرضى دواءً وهميًا مع الكيميائي المساعد الجديد (NAKT). وبعد إكماله، واصلوا الدواء الوهمي مع العلاج الصماوي المساعد (ET). وبلغ عدد مرضى هذه الذراع 253.
• كان مقياس النتيجة الأولي معدلي الاستجابة المرضية الكاملة (pTY) في المجموعتين. وشملت المقاييس الثانوية الإيجابيين لـ PD-L1 معدلات pTY لدى هؤلاء المرضى، ولدى جميع المرضى ومرضى PD-L1+ نسب عبء السرطان المتبقي 0-1، وبيانات الآثار الجانبية والوفيات.

البيانات:

• معدل pTY، في الذراع A (NIVO + NAKT / NIVO + ET)، %24.5 مقارنة بالذراع B (PBO + NACT / ET)، التي بلغ فيها (%13.8)، كان أعلى بصورة ذات دلالة (P = 0.0021).
• كانت فائدة NIVO على pTY أكبر لدى مرضى PD-L1+، وبلغت في الذراع A نسبة %44.3 وفي الذراع B نسبة %20.2.
• تحسنت نسب عبء السرطان المتبقي 0-1 إجمالًا، وبصورة أكبر لدى مرضى PD-L1+.
• في مرحلة العلاج المساعد الجديد، كان تواتر الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج من grade 3/4 متشابهًا في الذراعين (%35 مقابل %32).
• أُبلغ عن وفاتين مرتبطتين بدواء الدراسة، بسبب التهاب الرئة والتهاب الكبد، في الذراع A، وكان تواتر الآثار الجانبية المناعية الوساطة أعلى فيها مقارنة بالذراع B.

تكشف هذه التفاصيل أن الدراستين قيمتا الفوائد المحتملة للعلاج المناعي وسلامته في سرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HR، وأن بيمبروليزوماب ونيفولوماب قد يحسنان معدلات pTY لدى مرضى معينين.

في الرسم البياني، يظهر كيف يؤثر بيمبروليزوماب ونيفولوماب في معدلات pTY مقارنة بالدواء الوهمي في دراستي «KEYNOTE-756» و«CheckMate 7FL».

آخر المستجدات في سرطان الثدي الثلاثي السلبية

فعالية بيمبروليزوماب لدى مرضى TNMK

كان بيمبروليزوماب قد أظهر نتائج إيجابية في علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNMK) بدراسة KEYNOTE-522، وحصل بذلك على الموافقة للعلاج المساعد الجديد. وقُدمت في مؤتمر ESMO 2023 البيانات المحدثة لدراسة KEYNOTE-522.

بعد متابعة مدتها 63.1 شهرًا، لدى 1,174 مريضًا بسرطان الثدي الثلاثي السلبية المبكر تلقوا مزيج بيمبروليزوماب والكيميائي، مقارنة بمتلقي الكيميائي وحده، معدل الحياة دون مرض (EFS) كان أفضل (%81.3 مقابل %72.3؛ نسبة الخطر [HR] 0.63، فاصل الثقة %95، 0.49–0.81). وكان تأثير بيمبروليزوماب الإيجابي على مدة الحياة دون مرض متسقًا في المجموعات الفرعية المختلفة، مثل تعبير PD-L1 وحالة العقد اللمفاوية. لكن بيانات البقاء الإجمالي غير متاحة بعد.

النتائج السلبية لأتيزوليزوماب

أتيزوليزوماب مثبط PD-L1، واختُبر في TNMK بدراسة NeoTRIP. وبعد متابعة مدتها 54 شهرًا، كانت معدلات البقاء دون مرض لدى متلقي مزيج أتيزوليزوماب والكيميائي أقل قليلًا من متلقي الكيميائي وحده (%70.6 مقابل %74.9؛ HR 1.076؛ فاصل الثقة %95، 0.670–1.731). وعلى خلاف بيمبروليزوماب ونيفولوماب، يستهدف أتيزوليزوماب PD-L1 على الخلايا الورمية مباشرة، مما قد يفسر هذه النتائج السلبية.

تعليق

تُظهر هذه الدراسات أن العلاج المناعي قد يؤدي دورًا مهمًا في أنواع مختلفة من سرطان الثدي، وأن بعض العوامل قد تحقق نتائج أكثر إيجابية حين لا تستهدف PD-L1 بل تستهدف PD-1. وقد تُحدث بيانات سرطان الثدي الإيجابي لـ HR تغيرات مهمة في الممارسة العلاجية. وتهدف الدراسات اللاحقة إلى تحديد أكثر المرضى استفادة، وما إذا كان العلاج المناعي بعد الجراحة لازمًا عند تحقق الاستجابة المرضية الكاملة (pTY).

خلاصة القول إن الدراسات العشوائية المضبوطة لعلاجين مناعيين مختلفين أُعطيا قبل الجراحة لسرطان الثدي الإيجابي لـ HR، ونتائجهما الإيجابية، لافتة بالتأكيد. لكن يصعب تقييم النتائج بوصفها إيجابية تمامًا لعدم توافر بيانات البقاء الإجمالي بعد. وقد تكون pTY هدفًا مهمًا في علاجه، لكن البقاء الإجمالي سيكون أكثر حسمًا في تحديد ما إذا كانت هذه العلاجات المكلفة ستغير الممارسة السريرية.